一种4-氨基-2-氯-5(1H-四唑-5-基)苯磺酰胺的制备方法与流程

本发明涉及医药化学，具体为一种4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺的制备方法。

背景技术：

1、阿佐塞米是由德国宝灵曼公司研制，日本山之内制药完成临床、剂型开发并上市的苯磺酰胺类新型化合物，属于髓袢利尿剂，主要通过抑制肾小管髓袢升支钠和氯的重吸收而产生利尿作用，是一种有效、耐受性良好的治疗药物。现有阿佐塞米生产用到重要医药中间体：4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺，其结构式如下：

2、；

3、目前工业上生产4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺的工艺主要为以下工艺：

4、；

5、以2-硝基-4-氯苯腈为起始原料、和叠氮化钠反应，然后还原，再和磺酰氯反应再氨化得到4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺，此工艺原料2-硝基-4-氯苯腈市场价高，而且该工艺硝基还原用到钯碳，相对成本较高。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种收率高且适经济环保的4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺的制备方法。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：该方法包括以下步骤：

3、s1、向反应瓶中加入2-溴-4-氯苯甲酸，加入酰化试剂先酰化，再氨水氨解获得2-溴-4-氯苯甲酰胺，反应的终点为hplc检测2-溴-4-氯苯甲酸反应完全；

4、s2、向反应瓶中加入2-溴-4-氯苯甲酰胺、脱水试剂，加热脱水，后处理得到2-溴-4-氯苯腈，反应的终点为hplc检测2-溴-4-氯苯甲酰胺反应完全；

5、s3、向反应瓶中加入2-溴-4-氯苯腈、叠氮化钠、三乙胺盐酸盐、溶剂，加热反应完全，后处理得到5-(2-溴-4-氯苯基)-1h-四唑，反应的终点为hplc检测2-溴-4-氯苯腈反应完全；

6、s4、向反应瓶中加入5-(2-溴-4-氯苯基)-1h-四唑、氯磺酸，升温反应，hplc检测5-(2-溴-4-氯苯基)-1h-四唑反应完全，再冷却加入氨水、低温搅拌，再升温闷罐反应，直至hplc检测中间体反应完全，后处理得到4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺。

7、优选的，s1中所述酰化试剂为氯化亚砜。

8、优选的，s1中所述2-溴-4-氯苯甲酸、酰化试剂、氨水的当量比为1：2.0~6：2.1~10。

9、优选的，s2中所述后处理为将反应液倒入冰水，加入溶剂，萃取，分液，蒸干得到2-溴-4-氯苯腈；其中，萃取溶剂为甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯。

10、优选的，s2中所述脱水试剂为三氯氧磷，2-溴-4-氯苯甲酰胺和脱水试剂的当量比为1：2.0~20。

11、优选的，s3中所述溶剂为甲苯或苯。

12、优选的，s3中所述2-溴-4-氯苯腈和叠氮化钠的当量比为1：1.0 ~1.3。

13、优选的，s3中所述后处理为将反应液加入水，分液，浓缩析晶，过滤得到5-(2-溴-4-氯苯基)-1h-四唑。

14、优选的，s4中所述5-(2-溴-4-氯苯基)-1h-四唑：氯磺酸：氨水的当量比为1:2 ~5:3~15。

15、优选的，s4中所述后处理为将反应液冷却，加入甲苯，搅拌分液，稀盐酸溶液洗，水洗，浓缩结晶得到4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺。

16、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

17、本发明以2-溴-4-氯苯甲酸为起始原料，先酰化，再氨解得到2-溴-4-氯苯甲酰胺；再2-溴-4-氯苯甲酰胺脱水得到2-溴-4-氯苯腈；然后，2-溴-4-氯苯腈和叠氮化钠反应生成5-(2-溴-4-氯苯基)-1h-四唑；最后，5-(2-溴-4-氯苯基)-1h-四唑和磺酰氯反应再氨解后，升温氨基取代溴得到4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺。本发明所用试剂为常见试剂，主要原料2-溴-4-氯苯甲酸易得，其中，反应酰胺化、脱水、叠氮成环、上磺酰胺基并取代，各单步收率相对高，总收率约78%，相对原料消耗少，经济环保。

1.一种4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：s1中所述酰化试剂为氯化亚砜。

3.根据权利要求1所述的一种4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：s1中所述2-溴-4-氯苯甲酸、酰化试剂、氨水的当量比为1：2.0~6：2.1~10。

4.根据权利要求1所述的一种4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：s2中所述后处理为将反应液倒入冰水，加入溶剂，萃取，分液，蒸干得到2-溴-4-氯苯腈；其中，萃取溶剂为甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯。

5.根据权利要求1所述的一种4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：s2中所述脱水试剂为三氯氧磷，2-溴-4-氯苯甲酰胺和脱水试剂的当量比为1：2.0~20。

6.根据权利要求1所述的一种4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：s3中所述溶剂为甲苯或苯。

7.根据权利要求1所述的一种4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：s3中所述2-溴-4-氯苯腈和叠氮化钠的当量比为1：1.0 ~1.3。

8.根据权利要求1所述的一种4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：s3中所述后处理为将反应液加入水，分液，浓缩析晶，过滤得到5-(2-溴-4-氯苯基)-1h-四唑。

9.根据权利要求1所述的一种4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：s4中所述5-(2-溴-4-氯苯基)-1h-四唑：氯磺酸：氨水的当量比为1:2 ~5:3~15。

10.根据权利要求1所述的一种4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺的制备方法，其特征在于：s4中所述后处理为将反应液冷却，加入甲苯，搅拌分液，稀盐酸溶液洗，水洗，浓缩结晶得到4-氨基-2-氯-5(1h-四唑-5-基)苯磺酰胺。