一种去甲羟吗啡酮中间体的制备方法及其在制备14-羟基吗啡类化合物中的应用与流程

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种去甲羟吗啡酮中间体的制备方法及其在制备14-羟基吗啡类化合物中的应用。

背景技术：

1、去甲羟吗啡酮（noroxymorphone，化学式：c17h17no4）是合成阿片受体拮抗剂（如纳洛酮、纳曲酮等）及高效镇痛药（如丁丙诺啡）的关键中间体。由于其结构中含有14-羟基且需脱去n-甲基，合成路线的选择直接影响到最终产物的收率和纯度。

2、，

3、去甲羟吗啡酮

4、14-羟基吗啡喃类化合物（14-hydroxymorphinans）是一种吗啡喃类生物碱衍生物，其核心骨架特征在于c-14位的空间特异性羟基化。14位羟基的存在，通常会显著增强分子对μ-阿片受体的亲和力。由于14-羟基吗啡喃类化合物的合成在立体化学和区域选择性上存在较大壁垒，该类药物的传统生产工艺依赖于从天然罂粟提取物中分离得到的蒂巴因作为起始物料。蒂巴因分子结构中自带的共轭双烯系统（c6-c7,c8-c14）使得其能够通过直接的氧化反应（如过氧化氢或过氧酸氧化）相对容易地在c-14位引入羟基并形成14-羟基吗啡酮。然而，蒂巴因在天然鸦片中的含量极低，市场价格昂贵。相较之，吗啡来源极其广泛，价格低廉。以吗啡为原料高效合成14-羟基吗啡喃类化合物，可大幅降低生产成本。吗啡分子中的c-14位是一个空间位阻较大的饱和叔碳原子，缺乏如蒂巴因的双烯活化结构，如何高选择性地实现14-位羟基化，是吗啡工业合成14-羟基吗啡喃类化合物的关键问题。

5、ninan等提出了一种通过二氧化锰介导的吗啡14-羟基化方法，其核心转化过程如下：首先，利用叔丁基二甲基氯硅烷（tbdmscl）对吗啡的3-位酚羟基进行选择性硅醚保护，生成3-tbdms-吗啡；随后，在室温下利用二氧化锰在氯仿溶剂中将c-6位仲醇氧化，得到3-tbdms-吗啡酮；最后，在二氧化锰和硅胶的共同作用下，将反应体系加热至38-40℃反应，使3-tbdms-吗啡酮转化为目标产物3-tbdms-14-羟基吗啡酮（ninan,a.,& sainsbury, m.(1992). an improved synthesis of noroxymorphone.tetrahedron,48(32), 6711–6728.）。

6、ninan等虽然在理论上完成了吗啡向去甲羟吗啡酮前体的转化，但该方法存在显著的热力学限制。ninan等将反应温度锁定在38-40℃这一狭窄的低温区间内，导致了反应活化能无法被有效克服，使最终引入14-羟基的关键步骤收率仅仅为59%。并认为在更高温度下，产物的分解会变得越来越快，其高温导致产物分解的结论形成了该领域难以逾越的技术偏见。受限于这一偏见，现有的二氧化锰氧化工艺只能在低温下运行。这不仅导致反应动力学极其缓慢，而且由于转化不完全和副反应的累积，目标产物的最终收率往往难以突破60%，且杂质分离困难，严重制约了以吗啡为原料制备14-羟基吗啡喃类化合物的工业化生产。

7、此外，ninan等在n-脱甲基化保护策略上采用的是乙烯基氯甲酸酯脱除n-甲基，并使用tbdms作为酚羟基保护基。tbdms试剂价格高昂，原子经济性极低，且其最终的脱保护过程不可避免地需要引入具有高腐蚀性的含氟试剂（如四丁基氟化铵tbaf）或强酸体系，最终会导致设备腐蚀和环保问题。

8、因此，本领域亟待开发一种反应可控、收率高且环境友好的去甲羟吗啡酮化合物的合成工艺。

技术实现思路

1、为了克服现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种高收率的去甲羟吗啡酮中间体的制备方法。申请人研究发现：ninan等关于高温导致产物分解的论断实际是基于硅胶的使用，硅胶作为一种无定形二氧化硅，其密布着具有布朗斯特酸性的硅羟基。在超过40℃的临界温度下，这些表面酸性位点会不可逆地催化电子云密度高的吗啡酮骨架发生分子内的环合重排、碳碳键断裂或深度氧化聚合，导致目标产物的降解。申请人通过将反应体系中的固体分散介质从常规的硅胶替换为石英砂，并将反应温度提升至65℃~90℃，不仅没有发生产物迅速分解，反而极大地促进了反应的进行，将目标产物的收率显著提升至75%以上。

2、本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。

3、一种去甲羟吗啡酮中间体的制备方法，具体包括以下步骤：

4、在有机溶剂中，向式ii所示的化合物中加入二氧化锰和石英砂，于65℃~90℃进行羟基化反应，制得式i所示的去甲羟吗啡酮中间体；

5、所述制备方法的反应式如下所示：

6、；

7、其中，r选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或苄基。

8、进一步的，所述制备方法还包括后处理纯化，所述制备方法具体包括以下步骤：在有机溶剂中，向式ii所示的化合物中加入二氧化锰和石英砂，于65℃~90℃进行羟基化反应，将反应液减压浓缩至无液体流出，得到式i所示的去甲羟吗啡酮中间体。

9、进一步的，所述石英砂为结晶型二氧化硅，其比表面积小于10m2/g。

10、进一步的，所述r选自正丙基或异丙基。

11、更进一步的，所述r为正丙基。

12、进一步的，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。

13、更进一步的，所述有机溶剂为2-甲基四氢呋喃。

14、进一步的，所述羟基化反应的温度为75~85℃。

15、进一步的，式ii所示的化合物与二氧化锰的质量比为5:2~25；式ii所示的化合物与石英砂的质量比为5:20~25。

16、更进一步的，式ii所示的化合物与二氧化锰的质量比为9:40；式ii所示的化合物与石英砂的质量比为9:40。

17、进一步的，所述羟基化反应的时间为20~50h。

18、更进一步的，所述羟基化反应的时间为36h。

19、进一步的，所述羟基化反应在搅拌条件下进行。

20、进一步的，所述式ii所示的化合物通过以下前置步骤制备得到：

21、在第二有机溶剂中，向式iii所示的化合物中加入二氧化锰，于10℃~45℃下进行氧化反应得到所述式ii所示的化合物；

22、所述前置步骤的反应式如下所示：

23、；

24、其中，r选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或苄基。

25、更进一步的，所述前置步骤中，式iii所示的化合物与二氧化锰的质量比为1:2~15。

26、更进一步优选的，所述前置步骤中，式iii所示的化合物与二氧化锰的质量比为1:4。

27、更进一步的，所述前置步骤中，氧化反应的时间为2~10h。

28、更进一步的，所述前置步骤中，氧化反应的时间为6h。

29、更进一步的，所述前置步骤中，所述第二有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。

30、更进一步的，所述式ⅲ化合物通过以下衍化步骤制备得到：

31、吗啡与氯甲酸酯类化合物在碱性试剂的作用下发生保护及n-脱甲基反应，制得式iii所示的化合物；

32、所述衍化步骤的反应式如下所示：

33、；

34、其中，r选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或苄基。

35、更进一步优选的，所述衍化步骤中，碱性试剂为碳酸氢钠。

36、更进一步优选的，所述衍化步骤中，保护及n-脱甲基反应的温度为65~90℃。

37、具体的，所述衍化步骤中，保护及n-脱甲基反应的温度为75~85℃。

38、更进一步优选的，所述衍化步骤中，吗啡与氯甲酸酯类化合物的质量比为1:3~10。

39、更进一步优选的，所述衍化步骤中，氯甲酸酯类化合物包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸正丙酯和氯甲酸异丙酯中的一种或多种。

40、本发明的另一方案提供了一种一锅法制备式i所示的去甲羟吗啡酮中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

41、，

42、其中，r选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或苄基。

43、在有机溶剂中，向式ⅲ化合物中加入二氧化锰，于10~45℃下进行第一步氧化反应，过滤；向滤液中直接补充添加二氧化锰和石英砂、并将体系温度升高至65~90℃进行第二步羟基化反应，从而直接制备得到式ⅰ所示的去甲羟吗啡酮中间体；

44、所述方法不包含对滤液进行式ii所示化合物的纯化或分离步骤；

45、，

46、其中，r选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或苄基。

47、本发明提供的一锅法可直接从式ⅲ化合物直接制备得到式ⅰ化合物，该过程无需对式ⅱ化合物进行分离和提纯。

48、进一步的，所述一锅法中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种；

49、进一步的，所述一锅法中，所述羟基化反应的温度为75~85℃；

50、进一步的，所述一锅法中，第一次添加的二氧化锰质量为式iii所示的化合物质量的2-15倍；

51、进一步的，所述一锅法中，补充添加的二氧化锰质量为式iii所示的化合物质量的0.4-5倍，补充添加的石英石质量为式iii所示的化合物质量的4-5倍；

52、进一步的，所述一锅法中，所述石英砂为结晶型二氧化硅，其比表面积小于10m2/g。

53、更进一步的，所述一锅法工艺中，第一步氧化反应后过滤所截留的二氧化锰滤渣经处理后可进行回收，滤液直接作为下一工序的反应母液，且在第二步反应结束后所得式ⅰ化合物的收率不低于分步法提纯的收率。

54、更进一步的，所述式ⅲ化合物通过以下衍化步骤制备得到：

55、吗啡与氯甲酸酯类化合物在碱性试剂的作用下发生保护及n-脱甲基反应，制得式iii所示的化合物；

56、所述衍化步骤的反应式如下所示：

57、；

58、其中，r选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或苄基。

59、更进一步优选的，所述衍化步骤中，碱性试剂为碳酸氢钠。

60、更进一步优选的，所述衍化步骤中，保护及n-脱甲基反应的温度为65~90℃。

61、具体的，所述衍化步骤中，保护及n-脱甲基反应的温度为75~85℃。

62、更进一步优选的，所述衍化步骤中，吗啡与氯甲酸酯类化合物的质量比为1:3~10。

63、更进一步优选的，所述衍化步骤中，氯甲酸酯类化合物包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸正丙酯和氯甲酸异丙酯中的一种或多种。

64、本发明还提供了前述技术方案所述一种去甲羟吗啡酮中间体的制备方法、或上述技术方案所述一种一锅法制备式i所示的去甲羟吗啡酮中间体的方法在制备14-羟基吗啡类化合物中的应用；所述14-羟基吗啡类化合物选自纳洛酮、纳曲酮、盐酸纳洛酮、盐酸纳曲酮或纳布啡中的一种或多种。

65、与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：

66、（1）本发明的反应体系能够耐受65~90℃的高温，实现高收率。

67、本发明选用石英砂，石英砂属于致密的结晶型二氧化硅，无内部孔隙，其比表面积极小且表面呈惰性。14-羟基化是非均相固液相界面反应，随着二氧化锰不断氧化底物，其颗粒表面会迅速被反应产生的低价锰氧化物所覆盖，导致内部高氧化态的mn(iv)无法接触底物，产生钝化，石英砂在高温和机械搅拌作用下不断剥离二氧化锰表面的钝化层。由于消除了孔道吸附效应，产物生成后迅速进入溶剂主体，阻断了高温下由硅胶表面酸性引发的副反应降解路径。

68、本发明选择2-甲基四氢呋喃作为溶剂，更为绿色和环保。

69、2-甲基四氢呋喃沸点（约80℃）契合本发明的反应温区，易于通过回流实现温度控制，同时2-甲基四氢呋喃属于绿色溶剂，更绿色环保且安全。

70、（3）本发明还提供了一种连续的一锅法工艺。

71、常温氧化与高温14-位羟基化可以在同一溶剂体系中顺次完成，免去了中间体的分离纯化步骤，缩短了生产周期，同时消除了因中间体转移带来的物料机械损耗，并削减了纯化所需的挥发性有机溶剂排放。

72、（4）本发明提供的式i化合物制备方法不仅可用于合成去甲羟吗啡酮，还可用于以去甲羟吗啡酮为合成中间体的药物合成制备中，如制备盐酸纳曲酮、纳布啡等药物中的应用，有助于提高上述化合物或药物的收率及缩短反应步骤。