一类口服小分子P-选择素抑制剂，其合成、活性评价及应用

本发明具体涉及一类口服小分子p-选择素抑制剂的制备方法，涉及它的p-选择素抑制作用，涉及它的抗动脉血栓活性和抗深静脉血栓活性，因而本发明涉及它在制备p-选择素抑制剂、抗动脉血栓药物和抗静脉血栓药物中的应用。本发明属于生物医药。

背景技术：

1、血栓性疾病是严重危害人类健康的重要疾病类型，既可发生于动脉系统，也可发生于静脉系统。血栓形成过程中，血小板、白细胞和血管内皮细胞之间的黏附、聚集及炎症反应共同参与病理进程。因此，除传统抗血小板和抗凝治疗策略外，寻找能够干预血栓形成早期细胞黏附过程的新型抗血栓靶点，已成为抗血栓药物研发的重要方向。

2、p-选择素是一种重要的细胞黏附分子，主要表达于活化血小板和血管内皮细胞表面，其天然配体psgl-1主要表达于白细胞表面。p-选择素与psgl-1相互作用后，可促进血小板与白细胞黏附聚集，并参与白细胞滚动、炎症细胞募集及血栓形成相关过程。已有研究表明，阻断p-选择素介导的细胞黏附作用，有助于抑制血栓形成并减轻血栓相关炎症反应。因此，p-选择素被认为是开发新型抗血栓药物的潜在靶点。

3、目前，针对p-选择素的抑制剂已有一定研究基础，但现有候选药物仍存在不足。例如，部分p-选择素抑制剂以注射给药为主，给药便利性和患者依从性受到限制；已有口服小分子p-选择素抑制剂的临床开发效果亦未能充分满足应用需求。此外，部分化合物还存在体内活性不足、药代性质不理想或成药性有限等问题。因此，开发结构明确、可口服给药且具有良好抗血栓活性的小分子p-选择素抑制剂，仍具有重要研究价值。

4、基于上述研究基础，发明人在丹参素母体结构的基础上，引入联苯羧甲基连接结构，设计得到小分子p-选择素抑制剂，即(r)-2-or3-3-(3,4-二-or1, or2-苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺。发明人认为该类化合物能够经口服途径与p-选择素相关靶点发生作用，从而发挥抗动脉血栓、抗深静脉血栓作用。根据该设想，发明人提出了本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类新型的口服小分子p-选择素抑制剂及其制备方法和应用。

2、为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

3、本发明的第一个目的是提供下面结构的(r)-2-or3-3-(3,4-二-or1, or2-苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺，如结构i。当r1为c(o)ch3，r2为c(o)ch3，r3为c(o)ch3时，所述化合物命名为adsnb；当r1和r2共同为ch2，即与相邻两个氧原子共同形成亚甲二氧基，r3为h时，所述化合物命名为5dsnb。

4、

5、通式i

6、本发明的第二个目的是提供所述的(r)-2-or3-3-(3,4-二-or1, or2-苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺的制备方法，该方法包括以下步骤：

7、（1）以dmf为溶剂，在100℃碳酸铯催化下对溴苯乙酸与溴化苄缩合，制得对溴苯乙酸苄酯；

8、（2）以二氧六环和水作为混合溶剂，无水碳酸钠提供碱性条件和[1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯化钯催化将对溴苯乙酸苄酯与对氨基苯硼酸频哪醇酯进行铃木反应，制得(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基苄基)胺；

9、（3）以苯甲醇为反应原料，在氯化亚砜作用下对丹参素羧基进行苄酯保护，制得丹参素苄酯中间体；

10、（4）以无水四氢呋喃为溶剂，在4-二甲氨基吡啶催化下，采用乙酸酐对丹参素苄酯中间体的酚羟基和醇羟基进行乙酰化保护，再经钯碳催化氢解脱除苄酯保护基，制得乙酰化的丹参素中间体；

11、（5）以dmf为溶剂，在碳酸钾作用下采用二氯甲烷对丹参素苄酯中间体的邻位酚羟基进行亚甲二氧基保护，再经钯碳催化氢解脱除苄酯保护基，制得亚甲二氧基保护的丹参素中间体；

12、（6）将步骤（2）制备的(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基苄基)胺与步骤（4）和（5）制备的受保护的丹参素中间体进行缩合反应，分别得到带苄酯保护基的缩合中间体；

13、（7）以甲醇为溶剂，钯碳催化，室温条件下通入氢气，氢解脱去缩合中间体中的苄酯保护基，分别得到终产物adsnb或5dsnb。

14、本发明的第三个目的是提供所述的(r)-2-or3-3-(3,4-二-or1, or2-苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺在制备抗血栓药物中的应用。

15、所述的(r)-2-or3-3-(3,4-二-or1, or2-苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺在制备抗动脉血栓药物中的应用。以及

16、所述的(r)-2-or3-3-(3,4-二-or1, or2-苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺在制备抗深静脉血栓药物中的应用。

17、所述的(r)-2-or3-3-(3,4-二-or1, or2-苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺在制备p-选择素抑制剂药物中的应用。

18、其中，优选的，所述抗血栓药物为口服给药的小分子抗血栓药物。

19、相较于现有技术，本发明的有益效果是：

20、本发明以丹参素为核心骨架，引入联苯羧甲基结构，并通过羟基保护基修饰获得adsnb和5dsnb两种丹参素类小分子化合物。实验发现，所述化合物能够经口服途径有效抑制大鼠动脉血栓和深静脉血栓形成，本发明为口服小分子p-选择素相关抗血栓药物的开发提供了新的候选化合物，也为抗血栓治疗提供了新的药物选择方向。

1.具有通式 i结构 (r)-2-or3-3-(3,4-二-or1, or2-苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺，其特征在于，其中r1、r2为c(o)ch3，r3为c(o)ch3时，所述化合物命名为adsnb；当r1和r2共价连接为ch2，即与相邻两个氧原子共同形成亚甲二氧基，r3为h时，所述化合物命名为5dsnb

2.权利要求1的(r)-2-or3-3-(3,4-二-or1, or2-苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺的制备方法，该方法包括以下步骤：

3.权利要求1的(r)-2-or3-3-(3,4-二-or1, or2-苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺在制备抗动脉血栓药物中的应用。

4.权利要求1的(r)-2-or3-3-(3,4-二-or1, or2-苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺在制备抗深静脉血栓药物中的应用。

5.权利要求3、4所述的应用，其特征在于所述的药物为口服给药的小分子抗血栓药物。

6.权利要求1的(r)-2-or3-3-(3,4-二-or1, or2-苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺在制备p-选择素抑制剂药物中的应用。