新型小分子P-选择素抑制剂，其合成、活性评价及应用

本发明涉及一种新型口服小分子p-选择素抑制剂(r)-2-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺，涉及它的制备方法，涉及它的抗动脉血栓活性、抗深静脉血栓活性和抗炎活性，涉及它抑制p-选择素表达的作用与拮抗p-选择素和天然配体psgl-1结合的作用。因而本发明涉及它作为p-选择素拮抗剂在制备抗动脉血栓药物、抗静脉血栓药物和抗炎药物，特别是低出血风险口服小分子抗血栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术：

1、静脉血栓(venous thromboembolism, vt)是导致死亡和伤残的主要原因之一。vt的发病率在心脑血管疾病中位列第三，仅次于心肌梗死和中风。vt主要由肺栓塞与深静脉血栓组成，为了减轻这些危害，目前临床常用治疗手段是系统性的使用抗凝药物，然而在治疗的过程中，抗凝药物会显著增加的出血风险，如颅内出血，每年发病率为1.15%，出血致死率13%，治疗窗狭窄导致临床把控困难。相比华法林，尽管用较为安全的xa抑制剂治疗静脉血栓时，出血风险也在5%~10%，因此寻找更加安全有效的药物迫在眉睫。

2、机制研究显示，中性粒细胞，单核细胞和血小板-白细胞的聚集在静脉血栓的形成和发展过程中发挥非常重要的作用。大量报道证实了单核细胞或者中性粒细胞介导的组织因子是纤维蛋白沉积的起点。因此相比只影响凝血级联途径，靶向白细胞介导的凝血机制可减少血栓生成并降低出血风险。

3、p-选择素表达于激活的血小板和内皮细胞表面，通过结合表达在白细胞表面的天然配体psgl-1，介导血小板与白细胞聚集与白细胞滚动。大量动物模型证明，p-选择素抑制剂能通过减少血栓聚集，加速栓块解聚，减轻炎症和静脉壁的纤维聚集从而减轻血栓症状。但是已有p-选择素抑制剂因为合成成本昂贵，与p-选择素的亲和力不足，药代动力学性质不佳等原因，无法满足临床需求。因此研发新型p-选择素抑制剂是非常有必要的。

4、发明人假设，在丹参素母体存在的前提下，引入联苯连接臂，连接羧基，设计小分子p-选择素抑制剂，即(r)-2-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺，可以拮抗p-选择素与psgl-1的结合，发挥低出血风险抗血栓和抗炎活性。根据这个假设，发明人提出了本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种新型的口服小分子p-选择素抑制剂及其制备方法和应用。

2、为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

3、本发明的第一个内容是提供下面结构的(r)-2-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺，如结构式i，即为dsnb。

4、

5、式i

6、本发明的第二个内容是提供dsnb的制备方法，该方法包括以下步骤：

7、(1)在碳酸铯催化，100℃加热回流下，以无水n,n-二甲基甲酰胺作溶剂，对溴苯乙酸和溴化苄发生亲核取代，制得对溴苯乙酸苄酯；

8、(2)在无水碳酸钠催化，100℃加热回流下，以二氧六环和水作为混合溶剂，二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯催化下，连接对溴苯乙酸苄酯与对氨基频那醇酯，得到4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基苄基)胺；

9、(3)以氯化亚砜作为溶剂，在90℃下加热回流下将丹参素酰氯化，制得(r)-2-羟基-3,4-二羟基苯基丙酰氯；

10、(4)以无水四氢呋喃为溶剂，diea催化，将(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基苄基)胺与(r)-2-羟基-3,4-二羟基苯基丙酰氯缩合，得到(r)-2-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基苄基)胺；

11、(5)以甲醇为溶剂，钯碳催化，室温条件下，氢解脱去得到(r)-2-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基苄基)胺的羧甲基保护基，得到终产物(r)-2-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺，即为目标化合物dsnb；

12、本发明的第三个内容是提供所述的dsnb在制备抗血栓及抗炎药物中的应用。

13、所述的dsnb在制备抗动脉血栓药物中的应用。以及

14、所述的dsnb在制备抗深静脉血栓药物中的应用。

15、所述的dsnb在制备抗炎药物中的应用。

16、所述的dsnb在制备p-选择素抑制剂药物中的应用。

17、其中，优选的，所述的抗血栓药物为口服小分子低出血风险抗血栓药物。

18、相较于现有技术，本发明的有益效果是：

19、dsnb在体外表现出优于已知临床试验p-选择素抑制剂psi-697的p-选择素抑制活性，同时在体内表现出优于psi-697和临床药物阿司匹林的抗动脉血栓和抗炎活性，优于psi-697和临床药物华法林的抗深静脉血栓活性，且出血风险低。本发明的提出为抗血栓治疗提供了新的药物选择。

1.一种p-选择素抑制剂(r)-2-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺，命名为dsnb，其特征在于，其结构式如式i所示：

2.权利要求1的(r)-2-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺的制备方法，该方法包括以下步骤：

3.权利要求1的(r)-2-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺在制备动脉血栓药物中的应用。

4.权利要求1的(r)-2-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺在制备深静脉血栓药物中的应用。

5.权利要求1的(r)-2-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺在制备炎症药物中的应用。

6.权利要求3、4所述的应用，其特征在于所述的药物为口服给药的小分子低出血风险抗血栓药物。

7.权利要求1的(r)-2-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酰(4-[1,1’-联苯]-4’-羧甲基)胺在制备p-选择素抑制剂药物中的应用。