一种丹参素类P-选择素抑制剂及其制备方法和应用

本发明具体涉及一类口服小分子丹参素衍生物的制备方法，涉及它拮抗p-选择素黏附活性的作用和抑制p-选择素表达的作用，涉及它的抗动脉血栓活性、抗深静脉血栓活性和抗炎活性。因而本发明涉及它在制备p-选择素抑制剂、抗动脉血栓药物、抗静脉血栓药物、抗炎药物，特别是低出血风险口服小分子抗血栓药物中的应用。本发明属于生物医药。

背景技术：

1、血栓的形成及栓塞造成的心血管疾病与静脉栓塞疾病已在世界范围内构成一个重要的公共卫生挑战，具有极高的全球发病率与死亡率。目前临床常用的抗血小板药及抗凝药均会导致不同程度的出血副作用。例如，在治疗过程中系统性地使用传统抗凝药物会显著增加出血风险，治疗窗狭窄，从而极大地限制了其在临床中的安全应用。

2、研究表明，p-选择素介导的血小板、内皮细胞与白细胞的病理性黏附，是导致动静脉血栓形成和炎症级联反应的核心发病机制之一。p-选择素现已成为抗血栓创新药物研发领域极具潜力的治疗靶点。靶向抑制p-选择素能通过减少细胞聚集和减轻炎症来发挥抗栓作用，且有望避免干扰正常的凝血级联途径，从而降低出血风险。然而，现有的小分子p-选择素抑制剂面临着与靶点特异性结合能力较弱、制造成本高昂等问题，无法充分满足临床需求。

3、丹参素是植物丹参中的一种有效成分，具有抗动脉粥样硬化、抗肺动脉高压、抗凝等药理学活性。近年来机制研究揭示，p-选择素与其天然反配体psgl-1之间的高亲和力结合，高度依赖于天然配体上的唾液酸化路易斯x（slex）与酪氨酸硫酸盐（tyr-so3h）的立体特异性协同作用。

4、发明人假设，利用丹参素的多酚羟基结构模拟slex糖基药效团，同时引入萘-1,3,6-三磺酸模拟硫酸化酪氨酸的负电性特征，并通过戊酸骨架或对氨基苯乙酸骨架作连接臂，可设计新型的小分子p-选择素抑制剂。实验发现，这种新型的丹参素衍生物具有良好的p选择素靶点亲和力，抗动脉血栓、抗深静脉血栓和抗炎活性，且出血风险很低。故，发明人提出了本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类新型的口服小分子丹参素衍生物及其制备方法和应用。

2、为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

3、本发明的第一个目的是提供一种具有通式 i 结构的(r)-3-(3-or1-4-or2-苯基)-2-or3-丙酰基-nh-r4-c(o)-nh-(8-萘-1,3,6-三磺酸)，其中r1，r2，r3为h， r4为p-c6h4-ch2或(ch2)4时，分别命名为dbt、dvt；r1，r2，r3为c(o)ch3，r4为p-c6h4-ch2或(ch2)4时，分别命名为adbt、advt；r1和r2共价连接成ch2，r3为h，r4为p-c6h4-ch2或(ch2)4时，分别命名为5dbt、5dvt。

4、

5、通式i

6、本发明的第二个目的是提供所述的(r)-3-(3-or1-4-or2-苯基)-2-or3-丙酰基-nh-r4-c(o)-nh-(8-萘-1,3,6-三磺酸)的制备方法，该方法包括以下步骤：

7、（1）(r)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸在氯化亚砜作用下与苯甲醇进行酯化反应，得到 (r)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸苄酯；

8、（2）(r)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸苄酯在碳酸钾作用下与二氯甲烷反应，得到 (r)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酸苄酯；

9、（3）(r)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酸苄酯经钯碳催化氢解脱去苄酯保护，得到 (r)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-羟基丙酸；

10、（4）(r)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸苄酯在 4-二甲氨基吡啶 (dmap) 催化下与乙酸酐发生酰化反应，得到 (r)-2-乙酰氧基-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙酸苄酯；

11、（5）(r)-2-乙酰氧基-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙酸苄酯经钯碳催化氢解脱去苄酯保护，得到 (r)-2-乙酰氧基-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)丙酸；

12、（6）将步骤（3）或步骤（5）制得的产物分别与连接臂 5-氨基戊酸苄酯或 2-(4-氨基苯基)乙酸苄酯，通过 1-羟基苯并三唑 (hobt) 和 n,n'-二环己基碳二亚胺 (dcc) 偶联缩合，得到带有苄酯保护的中间体化合物；

13、（7）将步骤（6）得到的中间体化合物经钯碳催化氢解脱去端基苄酯保护，得到含游离羧基的中间体化合物；

14、（8）将步骤（7）得到的含游离羧基的中间体与 8-氨基萘-1,3,6-三磺酸在 comu和 n,n-二异丙基乙胺 (dipea) 催化下发生酰胺缩合，得到带有亚甲二氧基保护的目标化合物 5dvt、5dbt，以及带有乙酰基保护的目标化合物 advt、adbt；

15、（9）将步骤（8）中得到的乙酰基保护目标化合物 advt、adbt，经氢氧化钠 (naoh)水溶液进行皂化反应脱除乙酰基保护，得到去保护的目标化合物dvt、dbt。

16、本发明的第三个目的是提供所述的(r)-3-(3-or1-4-or2-苯基)-2-or3-丙酰基-nh-r4-c(o)-nh-(8-萘-1,3,6-三磺酸)在制备抗血栓及抗炎药物中的应用。

17、所述的(r)-3-(3-or1-4-or2-苯基)-2-or3-丙酰基-nh-r4-c(o)-nh-(8-萘-1,3,6-三磺酸)在制备抗动脉血栓药物中的应用。以及

18、所述的(r)-3-(3-or1-4-or2-苯基)-2-or3-丙酰基-nh-r4-c(o)-nh-(8-萘-1,3,6-三磺酸)在制备抗深静脉血栓药物中的应用。

19、所述的(r)-3-(3-or1-4-or2-苯基)-2-or3-丙酰基-nh-r4-c(o)-nh-(8-萘-1,3,6-三磺酸)在制备抗炎药物中的应用。

20、所述的(r)-3-(3-or1-4-or2-苯基)-2-or3-丙酰基-nh-r4-c(o)-nh-(8-萘-1,3,6-三磺酸)在制备p-选择素拮抗剂药物中的应用。

21、其中，优选的，所述的抗血栓药物为口服小分子低出血风险抗血栓药物。

22、相较于现有技术，本发明的有益效果是：

23、本发明基于药效团拼合原理，以天然产物丹参素为核心骨架，模拟了p-选择素天然配体的关键结合基团，设计并合成了一类新型的靶向p-选择素小分子抑制剂。实验发现，该类化合物表现出优于已知p-选择素抑制剂psi-697的拮抗p-选择素黏附活性的作用和抑制p-选择素表达的作用，在动脉及深静脉血栓模型中发挥与临床一线药物相当的抗动脉血栓和抗静脉血栓活性且表现为低出血风险，还表现出一定的抗炎活性。本发明的提出为研发高效、低出血风险的新型口服抗血栓药物提供了候选分子实体，丰富了抗血栓治疗的药物选择。

1.具有通式i结构(r)-3-(3-or1-4-or2-苯基)-2-or3-丙酰基-nh-r4-c(o)-nh-(8-萘-1,3,6-三磺酸)，其特征在于，其中r1，r2，r3为h， r4为p-c6h4-ch2或(ch2)4时，分别命名为dbt、dvt；r1，r2，r3为c(o)ch3， r4为p-c6h4-ch2或(ch2)4时，分别命名为adbt、advt；r1和r2共价连接成ch2，r3为h，r4为p-c6h4-ch2或(ch2)4时，分别命名为5dbt、5dvt

2.权利要求1所述的(r)-3-(3-or1-4-or2-苯基)-2-or3-丙酰基-nh-r4-c(o)-nh-(8-萘-1,3,6-三磺酸)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.权利要求1所述的(r)-3-(3-or1-4-or2-苯基)-2-or3-丙酰基-nh-r4-c(o)-nh-(8-萘-1,3,6-三磺酸)在制备抗动脉血栓药物中的应用。

4.权利要求1所述的(r)-3-(3-or1-4-or2-苯基)-2-or3-丙酰基-nh-r4-c(o)-nh-(8-萘-1,3,6-三磺酸)在制备抗深静脉血栓药物中的应用。

5.权利要求1所述的(r)-3-(3-or1-4-or2-苯基)-2-or3-丙酰基-nh-r4-c(o)-nh-(8-萘-1,3,6-三磺酸)在制备抗炎药物中的应用。

6.权利要求3、4或5所述的应用，其特征在于所述的药物为口服给药的小分子低出血风险抗血栓药物。

7.权利要求1所述的(r)-3-(3-or1-4-or2-苯基)-2-or3-丙酰基-nh-r4-c(o)-nh-(8-萘-1,3,6-三磺酸)在制备 p-选择素抑制剂药物中的应用。