一种阿曲生坦及其氘代物的制备方法与流程

本发明涉及一种阿曲生坦及其氘代物的制备方法。

背景技术：

1、阿曲生坦（atrasentan，abt-627)是一种选择性内皮素受体拮抗剂，其化学结构式如下：

2、

3、文献（

j. med. chem. 1996, 39,1039-1048）公开了制备阿曲生坦的方法，该方法将得到的消旋粗品在乙醇钠/乙醇溶液中加热可以使cis-cis化合物完全异构化为trans-trans化合物。再通过硅胶柱除去cis-trans化合物，最后经拆分制得阿曲生坦。该方法操作步骤繁琐，需要进行多步异构化处理，总收率较低。其具体路线如下：

4、

5、路线1

6、文献（

tetrahedron lett. 1999, 40, 7175-7178）公开了制备阿曲生坦的方法，该方法在取代苯丙酸的i位引入手性辅剂与对甲氧基苯乙胺类化合物反应成环构造顺式手性再在碱性条件下异构化得到阿曲生坦。该制备方法纯化操作复杂，总体收率低下，导致合成成本较高。其具体路线如下：

7、

8、路线2

9、文献（front. chem 2020. 8, 135）公开了制备阿曲生坦的方法，尽管该工艺可通过5步反应合成阿曲生坦，但整体收率偏低，导致原料利用率不高，生产成本增加，并且最终产品的手性纯度不足，可能影响药物的有效性和安全性。其具体路线如下：

10、

11、路线3

12、专利（cn104262329 a）报道，胡椒醛（i）为原料与丙二酸反应生成取代苯丙烯酸（2），酯化得到取代苯丙烯酸甲酯（3），与化合物（4）成环得到化合物（5），最后经氢化、取代，水解得到反式阿曲生坦。但其使用的底物对酸碱均不稳定，可适性较差。其具体路线如下：

13、

14、路线4

15、目前阿曲生坦的制备方法在操作步骤、收率、手性纯度以及底物适用性方面存在不足，这限制了大规模生产的可行性和经济效益，因此，亟需开发更加高效且经济的新方法。

技术实现思路

1、针对现有技术中阿曲生坦的制备方法的步骤繁琐、纯化操作复杂、手性纯度低以及合成成本较高的缺陷，本发明提供了一种阿曲生坦及其氘代物的制备方法，该制备方法具有操作简便、产率高以及手性纯度高等特点，易于生产放大。

2、本发明提供了一种化合物vii的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在(s)-硫脲催化剂存在下，将化合物viii和化合物a进行如下所示的反应，生成所述化合物vii；

3、；

4、所述(s)-硫脲催化剂为如下任一结构：

5、或；

6、其中，r1和r2各自独立地为c1~6烷基；

7、或r1和r2与相连的n原子一起形成一个5-6元杂环烷基；其中杂原子为n，杂原子个数为1、2或3个；

8、r3和r6各自独立地为被一个或多个ra取代的c6~10芳基；

9、ra为c1~6烷基或卤素取代的c1~6烷基；

10、r4和r5各自独立地为c6~10芳基。

11、在某一方案中，所述c1~6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。

12、在某一方案中，所述5-6元杂环烷基中杂原子为n，杂原子个数为1个；例如或。

13、在某一方案中，所述c6~10芳基独立地为苯基或萘基；例如苯基。

14、在某一方案中，所述卤素取代的c1~6烷基中的卤素独立地为f、cl、br或i；例如f。

15、在某一方案中，所述(s)-硫脲催化剂为、、、、或。

16、在某一方案中，所述化合物viii与所述(s)-硫脲催化剂的摩尔比为1：（0.01-0.1），优选为1：0.01或1：0.05。

17、在某一方案中，所述溶剂为卤代烃类溶剂，所述溶剂为1,2-二氯乙烷。

18、所述溶剂的用量可为本领域此类反应的常规用量。较佳地，所述化合物viii与所述溶剂的摩尔体积比为（0.2-0.9）mol/l，优选为0.52 mol/l。

19、在某一方案中，所述化合物viii与所述化合物a的摩尔比为1：（0.5-2），优选为1：1.05。

20、在某一方案中，所述反应的温度为10~40 oc，例如25 ℃。

21、所述反应的进程可采用本领域中此类反应的常规监测方法（例如tlc、hplc或lcms）进行检测，一般以所述化合物viii消失或不再反应时作为反应终点。所述反应的时间可为本领域此类反应常规的反应时间，例如5~15 h，优选为10 h。

22、在某一方案中，所述反应优选包含如下步骤：在氮气保护下，将所述化合物viii、所述溶剂、所述化合物a和所述(s)-硫脲催化剂在温度为10~40 oc下进行反应。

23、在某一方案中，所述反应的物料为所述化合物viii、所述化合物a、所述(s)-硫脲催化剂和所述溶剂。

24、所述反应结束后包含如下后处理步骤：将反应液浓缩，所得固体进行柱层析，得到所述化合物vii。

25、在某一方案中，所述后处理优选包含如下步骤：将反应液浓缩，所得固体采用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行柱层析，得到所述化合物vii。

26、本发明提供了一种化合物i-1或i-2的制备方法，其包括如下步骤：

27、s1. 如前所述的化合物vii的制备方法制备得到化合物vii；

28、s2. 将所述化合物vii按照如下路线制备得到所述化合物i-1或i-2；

29、；

30、s2的步骤1中，在溶剂中，将化合物vii、金属催化剂和还原剂进行反应，生成化合物vi；

31、s2的步骤2中，在溶剂中，将化合物vi、二碳酸二叔丁酯和碱性试剂进行反应，生成化合物v；

32、s2的步骤3中，在溶剂中，在无机碱的存在下，将化合物v和溴乙烷进行酯化反应，生成化合物iv；

33、s2的步骤4中，在溶剂中，将化合物iv和盐酸二氧六环溶液进行脱保护基反应，生成化合物iii；

34、s2的步骤5中，在溶剂中，在有机碱的存在下，将化合物iii和2-溴-n,n-二丁基乙酰胺进行烷基化反应，生成化合物ii；

35、s2的步骤6中，在混合重水溶液中，在强碱存在下，化合物ii发生水解反应，生成化合物i-1；

36、或，在混合水溶液中，在强碱存在下，化合物ii发生水解反应，生成化合物i-2。

37、s2的步骤1中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如醇类溶剂，优选为无水乙醇。

38、s2的步骤1中，所述化合物vii与所述溶剂的摩尔体积比可为本领域此类反应常规的摩尔体积比，例如（0.1-0.8）mol/l，优选为0.48 mol/l。

39、s2的步骤1中，所述金属催化剂为雷尼镍。

40、s2的步骤1中，所述化合物vii与所述金属催化剂的摩尔比为1：（0.1-1.5），优选为1：0.5。

41、s2的步骤1中，所述还原剂为氢气。

42、s2的步骤1中，所述还原剂的压力控制在50-80 psi（磅每平方英寸）；例如60 psi。

43、s2的步骤1中，所述反应的温度为10~40 oc，例如25 ℃。

44、s2的步骤2中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如醇类溶剂，优选为乙醇。

45、s2的步骤2中，所述化合物vi与所述溶剂的摩尔体积比可为本领域此类反应常规的摩尔体积比，优选为（0.1-1.2）mol/l，例如0.68 mol/l。

46、s2的步骤2中，所述化合物vi与所述二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：（0.8-1.6），优选为1：1。

47、s2的步骤2中，所述碱性试剂为碱金属氢氧化物或碱金属醇盐，例如氢氧化钠、氢氧化锂或乙醇钠。

48、s2的步骤2中，优选地，所述碱性试剂以碱性试剂的水溶液形式使用，例如以氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液或乙醇钠水溶液的形式使用。

49、s2的步骤2中，所述化合物vi与所述碱性试剂的摩尔比为1：（5-15），优选为1：10。

50、s2的步骤2中，所述反应的温度为10~40 oc，例如25 ℃。

51、s2的步骤2中，所述反应优选为：在所述溶剂中，将化合物vi和二碳酸二叔丁酯混合后，加入所述碱性试剂进行反应。

52、s2的步骤3中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如酰胺类溶剂，优选为n,n-二甲基甲酰胺。

53、s2的步骤3中，所述化合物v与所述溶剂的摩尔体积比可为本领域此类反应常规的摩尔体积比，优选为（0.1-1.2）mol/l，例如0.57 mol/l。

54、s2的步骤3中，所述无机碱为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾。

55、s2的步骤3中，所述化合物v与所述无机碱的摩尔比为1：（0.6-2），优选为1：1.3。

56、s2的步骤3中，所述化合物v与所述溴乙烷的摩尔比为1：（0.5-1.8），优选为1：1.1。

57、s2的步骤3中，所述酯化反应的温度为10~40 ℃，例如25 ℃。

58、s2的步骤4中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如卤代烃类溶剂，优选为二氯甲烷。

59、s2的步骤4中，所述化合物iv与所述溶剂的摩尔体积比可为本领域此类反应常规的摩尔体积比，优选为（0.4-1.5）mol/l，例如0.89 mol/l。

60、s2的步骤4中，所述化合物iv与所述盐酸二氧六环溶液的摩尔比为1：（3-6），优选为1：4.9。

61、s2的步骤4中，所述脱保护基反应的温度为-10~10 ℃，例如0 ℃。

62、s2的步骤5中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如酰胺类溶剂，优选为n,n-二甲基甲酰胺。

63、s2的步骤5中，所述化合物iii与所述溶剂的摩尔体积比可为本领域此类反应常规的摩尔体积比，优选为（0.4-1.5）mol/l，例如0.6 mol/l。

64、s2的步骤5中，所述有机碱为叔胺类有机碱，优选为二异丙基乙胺。

65、s2的步骤5中，所述化合物iii与所述有机碱的摩尔比为1：（0.5-5），优选为1：2。

66、s2的步骤5中，所述化合物iii与2-溴-n,n-二丁基乙酰胺的摩尔比为1：（0.1-3）；优选为1：1.06。

67、s2的步骤5中，所述烷基化反应的温度为10~40 ℃，例如25 ℃。

68、s2的步骤6中，所述混合重水溶液为四氢呋喃和重水的混合溶液或甲醇和重水的混合溶液；优选地，所述混合重水溶液中，四氢呋喃和重水的体积比为1：1或甲醇和重水的体积比为1：1。

69、s2的步骤6中，所述混合水溶液为四氢呋喃和水的混合溶液或甲醇和水的混合溶液；优选地，所述混合水溶液中，四氢呋喃和水的体积比为1：1或甲醇和水的体积比为1：1。

70、s2的步骤6中，所述化合物ii与所述混合重水溶液或所述混合水溶液的摩尔体积比可为本领域此类反应常规的摩尔体积比，优选为（0.3-1.5）mol/l，例如0.74 mol/l。

71、s2的步骤6中，所述强碱为碱金属氢氧化物或碱金属醇盐；优选为氢氧化锂或甲醇钠。

72、s2的步骤6中，所述化合物ii与所述强碱的摩尔比为1：（2-15），优选为1：5或1：10。

73、s2的步骤6中，所述水解反应的温度为10~40 ℃，例如25 ℃。

74、本发明还提供了一种化合物i-1，其结构如下所示：

75、。

76、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

77、本发明所用试剂和原料均市售可得。

78、本发明的积极进步效果在于：该制备方法不仅操作简便，而且在提高产率和手性纯度方面表现出显著的优势，特别适用于大规模工业生产。