具有双环基团的PD-L1化合物的制作方法

本申请涉及化学、生物化学、分子生物学和医学领域。本公开涉及可用作pd-1、pd-ll或pd-1/pd-ll相互作用的抑制剂的化合物。本文还公开了本文所述的化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗pd-l1相关疾病的用途或方法，疾病包括但不限于肝脏疾病、癌症、肝细胞癌、病毒性疾病或乙型肝炎。

背景技术：

1、在活化的cd4+和cd8+ t细胞表面上表达的程序性细胞死亡1（pd-1）免疫检查点控制防止自身免疫的抑制机制。pd-1与在多种细胞类型（包括巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞以及癌细胞）上表达的程序性死亡配体1（pd-l1）的接合诱导t细胞耗竭，导致效应细胞因子产生（例如il-2、tnf-α、ifn-γ）的减少或丧失以及其他抑制性受体和免疫检查点（例如ctla-4、lag-3和btla）的上调或t细胞凋亡。许多类型的癌症表现出pd-l1的高表达以逃避肿瘤免疫监视，并且与较差的预后相关。pd-1介导的免疫抑制也与一些病毒感染（诸如乙型肝炎）有关。持续需要pd-1/pd-l1疗法及其用于治疗疾病的改进。

技术实现思路

1、本文所公开的一些实施方案涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

2、本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可含有有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

3、本文所述的一些实施方案涉及治疗hbv和/或hdv感染的方法，该方法可包括向鉴定为患有hbv和/或hdv感染的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗hbv和/或hdv感染的用途。

4、本文所公开的一些实施方案涉及抑制hbv和/或hdv的复制的方法，该方法可包括使感染hbv和/或hdv的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制hbv和/或hdv复制的用途。

5、以下更详细地描述这些实施方案和其他实施方案。

1.一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(i)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a1为。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1为n。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2为ch。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x3为ch。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x3为n。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1a为-c1-4烷基。

8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1a为-ch3。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1q为氢。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1b为-rx1。

11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-rx1为。

12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-rx1为或。

13.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-rx1为。

14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1b为-n(rm1)rn1。

15.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rn1为氢。

16.根据权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rm1为-rx2。

17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a1为。

18.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1为n。

19.根据权利要求16或17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2为ch。

20.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1a为-c1-4烷基。

21.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1a为-ch3。

22.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1c、r1d、r1e和r1f各自为氢。

23.根据权利要求16至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1b为-rx1。

24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-rx1为。

25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-rx1为或。

26.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-rx1为。

27.根据权利要求16至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1b为-n(rm1)rn1。

28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rn1为氢。

29.根据权利要求27或28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rm1为-rx2。

30.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a1为。

31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x1为n。

32.根据权利要求30或31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2为ch。

33.根据权利要求30至32中任一项所述的化合物，其中r1i、r1j、r1k、r1l、r1m和r1n各自为氢。

34.根据权利要求30至33中任一项所述的化合物，其中r1p为-r1p1。

35.根据权利要求34所述的化合物，其中-r1p1为。

36.根据权利要求35所述的化合物，其中-r1p1为。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中b1为。

38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y1为ch。

39.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y1为n。

40.根据权利要求37至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3a和r3b各自为-ch3。

41.根据权利要求37至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3c为氢。

42.根据权利要求37至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3c为-ch3。

43.根据权利要求37至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3c为-c1-2卤代烷基。

44.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3c为-cf3。

45.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3c为-chf2。

46.根据实施方案37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中b1选自由以下组成的组：、、、、、、和。

47.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中b1为。

48.根据权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y2为ch。

49.根据权利要求47或48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4a为-ch3。

50.根据权利要求47至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4b为氢。

51.根据权利要求47至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4c为氢。

52.根据权利要求47至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4c为-ch3。

53.根据权利要求47至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4c为-c1-2卤代烷基。

54.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4c为-cf3。

55.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4c为-chf2。

56.根据实施方案47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中b1选自由以下组成的组：、、、、、、和。

57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2a、r2b、r2c、r2e、r2g和r2h各自为氢。

58.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2d和r2f各自为卤素。

59.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2d为卤素；并且r2f为-ch3。

60.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2d为-ch3；并且r2f为卤素。

61.根据权利要求58至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述卤素为氯。

62.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2d和r2f各自为-ch3。

63.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：

64.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及赋形剂。

65.一种用于治疗受试者的乙型肝炎的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的根据权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

66.一种用于治疗受试者的肝细胞癌（hcc）的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的根据权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

67.根据权利要求65至66中任一项所述的方法，所述方法还包括施用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。

68.根据权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐在治疗乙型肝炎中使用。

69.根据权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐在治疗肝细胞癌（hcc）中使用。

70.根据权利要求68至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述使用还包括施用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法。

71.根据权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途。

72.根据权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肝细胞癌（hcc）的药物中的用途。

73.根据权利要求71至72中任一项所述的用途，其中所述药物用于与施用手术、放射疗法、化学疗法、靶向疗法、免疫疗法、激素疗法或抗病毒疗法组合使用。