CDK2抑制剂的制作方法

本发明涉及cdk2抑制剂。本文所述的抑制剂可通过诱导持久应答，用于治疗与cdk2相关的疾病或病症，例如自身免疫性疾病、阿尔茨海默病和冠状病毒感染。具体而言，本发明涉及抑制cdk2的化合物及药物组合物、治疗与cdk2相关疾病或病症的方法，以及合成所述化合物的方法。

背景技术：

1、细胞周期蛋白依赖性激酶2（cdk2）在细胞周期调控中发挥关键作用，并参与多种生物学过程。cdk2与dna损伤、细胞内运输、蛋白质降解、信号转导、dna和rna代谢以及翻译等通路中的蛋白质相互作用并使其磷酸化。cdk2及其调节亚基在许多人类癌症中发生失调。不断涌现的证据表明，cdk2抑制在具有特定遗传特征的一部分肿瘤中引发抗肿瘤活性。先前的cdk2抑制剂缺乏特异性，并受脱靶效应限制。新一代cdk2抑制剂的开发为cdk2依赖性癌症提供了治疗机会。

2、细胞周期蛋白依赖性激酶2（cdk2）是一种关键的细胞周期调控因子，其作用包括对rb1（prb）肿瘤抑制蛋白家族进行失活性磷酸化，以及调控g1/s和g2/m转换。除促进细胞周期进展外，据报道，cdk2在dna损伤应答（ddr）中的细胞周期阻滞中发挥积极作用，尤其是在g2/m检查点处。

3、在过去十年中，cdk4/6抑制剂的临床开发在乳腺癌治疗中取得了改变临床实践的成果。这为该领域注入了活力，并提高了对以其他cdk家族成员作为治疗靶点的兴趣。在20世纪90年代，cdk2曾是抗癌药物发现的早期关注焦点，但早期药物的脱靶效应削弱了最初的热情。随着发现更多影响癌症生物学的cdk2功能，以及开发对cdk2具有更高特异性的抑制剂成为可能，现已重新燃起了对cdk2抑制的兴趣。

4、cdk2在增殖和促存活通路中的广泛功能使其成为癌症治疗中基于机制且低毒性治疗策略的理想靶点。除上述讨论的作用和潜在干预途径外，逐渐增多的证据表明，cdk2活性还影响细胞分化和适应性免疫应答。重要的是，cdk2抑制在特定分子背景或癌症亚型中似乎最具潜力。

5、迄今发现的所有cdk2抑制剂均缺乏选择性，从而导致多靶点作用模式。在此背景下，需要指出的是，特定癌症可受益于将对cdk2的选择性抑制与其他cdk抑制相结合，这拓宽了药物开发的范围。例如，内分泌治疗耐药性癌症可受益于对cdk2/cdk4作用的双重阻断，因为这些癌症高度依赖g1/s轴。表现出细胞周期蛋白e1扩增和cdk2依赖性的癌症可受益于cdk2/cdk7阻断，以直接抑制cdk2，然后通过cdk7抑制防止残余cdk2的激活。已有证据表明，该方法将取得一定成功，因为cdk2抑制剂和pi3k抑制剂的联合在结直肠癌细胞系中显示出较高的体外效力。 [75]，并且cdk1/cdk2抑制剂（例如roscovitine）与pi3k抑制剂的联合在人胶质瘤异种移植模型中具有合成致死性。[76]。因此，在探索新的有效靶向癌症疗法的过程中，获得具有高特异性或选择性靶向作用的多种抑制剂将是向前迈出的重要一步，尤其对于myc扩增癌症等cdk2依赖性亚型。高度特异性的cdk2抑制剂将有助于进一步界定cdk2在癌症发展中的独特作用，从而促进持续识别对cdk2抑制敏感的癌症亚型。

技术实现思路

1、本发明的第一方面涉及式（a）的化合物：

2、 (a),

3、或其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、溶剂合物或互变异构体，其中：

4、x选自o、cr4r5、so2和nr6；

5、各r¹独立地选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c10环烷基、c3-c10环烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、杂环、芳基、-c(o)or8和-c(o)nr8r9，其中，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂环、环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、oh、nh2、cn、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c10环烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、杂环、芳基和杂芳基；

6、或两个r¹形成键；

7、r²选自h、c1-c6烷基和c3-c10环烷基，其中，所述烷基或环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、oh、cn和c1-c6烷氧基；

8、r³选自c1-c6烷基、c3-c10环烷基、杂环基和芳基，其中，所述烷基、环烷基或杂环基任选被一个或多个r¹0取代；

9、r4选自卤素、-cn、-oh、c1-c6烷基、c3-c10环烷基和c1-c6烷氧基，其中，所述烷基、环烷基或烷氧基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-oh、-nh2和-cn；

10、r5选自h、卤素、c1-c6烷基和r6；或

11、r4和r5与其所连接的原子及任何介于其间的原子一起形成4-9元环烷基、4-9元杂环或4-9元杂芳基，其中，所述环烷基、杂环或杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氧代、oh、cn、c1-c6烷基和r6；

12、r6为r7-l-；

13、l选自键、-c(o)-、-s(o)2-、-o-c(o)-、-o-ch2-c(o)-、-o-ch2-s(o)2-、-ch2-c(o)-、-nh-c(o)-、-c1-c6烷二基-、-c1-c6烷二基-o-、-c1-c6烷二基-c(o)-和-c1-c6烷二基-nh-c(o)-；

14、r7选自c1-c6烷基-、环烷基-、芳基-、杂环基-、杂芳基-或r8r9n-，其中，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氧代、oh、cn、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和r8r9n-；

15、r8选自h和c1-c6烷基；

16、r9选自h和c1-c6烷基；

17、各r¹0独立地选自卤素、oh、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基；或

18、两个r¹0与其所连接的原子及任何介于其间的原子一起形成4-9元环烷基、4-9元杂环或4-9元杂芳基，其中，所述环烷基、杂环或杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氧代、oh、cn和c1-c6烷基；

19、m为选自1、2和3的整数；

20、n为选自1、2和3的整数。

21、在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含式（a）化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体。所述药学可接受的载体还可包含赋形剂、稀释剂或表面活性剂。

22、本发明的另一方面涉及治疗与cdk2相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与cdk2相关疾病或病症的患者施用有效量的式（a）化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。

23、本发明的另一方面涉及一种抑制cdk2的方法。所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的式（a）化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。

24、本发明的另一方面涉及式（a）化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物在制备抑制cdk2的药物中的用途。

25、本发明的另一方面涉及式（a）化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物在治疗与cdk2相关的疾病和病症中的用途。

26、本发明的另一方面涉及式（a）化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物在制备治疗或预防本文所公开的疾病或病症的药物中的用途。

27、本发明的另一方面涉及一种在有此需要的受试者中治疗或预防本文所公开的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式（a）化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。

28、本发明的另一方面涉及式（a）化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物在治疗本文所公开的疾病或病症中的用途。

29、本发明还提供治疗与cdk2相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向患有至少一种所述疾病或病症的患者施用式（a）化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。

30、用于治疗与cdk2相关的疾病和病症。

31、本发明还提供相对于已知cdk2抑制剂具有提高的选择性的化合物和组合物。本公开还提供在治疗各种类型的疾病时对cdk2具有新型作用机制的药剂。

32、本发明还提供相对于已知cdk2抑制剂具有改善的疗效和安全性特征的化合物和组合物。本公开还提供在治疗各种类型的疾病时对cdk2具有新型作用机制的药剂。

33、本发明还提供治疗癌症疾病、血液疾病、免疫疾病、遗传性疾病、呼吸系统疾病、内分泌疾病、耳部疾病、眼部疾病、胎儿疾病、代谢性疾病、神经元疾病、皮肤疾病、胃肠道疾病、精神疾病、肝脏疾病、肾病学疾病、罕见病和生殖系统疾病的方法，所述方法包括向患有至少一种所述疾病或病症的患者施用式（a）化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。

34、本发明还提供治疗选自以下各项的疾病、病症或病况的方法：乳腺癌（bc）；结直肠癌（crc）；肺癌（lncr）；视网膜母细胞瘤（rb1）；胰腺癌（pnca）；前列腺癌（pc）；卵巢癌（oc）；胃癌（gasc）；肝细胞癌（hcc）；膀胱癌（blc）；子宫内膜癌（endmc）；胶质母细胞瘤（gbm）；腺癌；共济失调-毛细血管扩张症（at）；以及嗜铬细胞瘤（pcc），所述方法包括向患有至少一种所述疾病或病症的患者施用式（a）化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、互变异构体或药物组合物。

35、在一些方面，本公开提供一种可通过或已通过本文所述化合物的制备方法获得的化合物（例如，包括通用程序中所述的一个或多个步骤的方法）。

36、在一些方面，本公开提供本文所述的中间体，所述中间体适用于制备本文所述化合物的方法（例如，所述中间体选自制备部分—p1-p159中所述的中间体）。

37、在一些方面，本公开提供一种制备本公开的化合物的方法。

38、在一些方面，本公开提供一种制备本公开的化合物的方法，所述方法包括本文所述的一个或多个步骤。

39、除非另有定义，否则，本文所使用的所有技术和科学术语均具有本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。在本说明书中，除非上下文另有明确规定，否则，单数形式还包括复数形式。尽管与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料可用于实施或测试本公开，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献均通过引用并入本文。本文引用的参考文献并不视为要求保护的发明的现有技术。如有冲突，应以本说明书（包括定义）为准。此外，所述材料、方法和实施例仅为说明性的，并非旨在进行限制。如果本文所公开化合物的化学结构与名称之间存在冲突，则以化学结构为准。

40、根据以下详细描述和权利要求，本公开的其他特征和优点将是显而易见的。