五味子酯甲在制备肝癌细胞衰老诱导剂中的应用及与索拉非尼的联用方案

本发明涉及药用植物提取物，具体涉及五味子酯甲在制备肝癌细胞衰老诱导剂中的应用，还涉及五味子酯甲与索拉非尼组合物在制备抗肝癌药物中的应用。

背景技术：

1、肝癌是一种高度异质性的恶性肿瘤疾病，其发生发展与代谢紊乱密切相关。据统计，我国每年新发肝癌病例约为41万例，占全球新发病例的45%左右，其死亡率在我国各类恶性肿瘤中高居第二位，严重威胁人类生命健康。目前，索拉菲尼(sorafenib )作为临床治疗肝癌的一线药物被广泛应用。但该药物在使用过程中存在明显的毒副作用，主要表现为皮肤毒性及血液系统毒性，严重影响治疗效果甚至导致治疗中断。因此，寻求安全且有效的新型抗肝癌药物十分迫切。

2、中药作为我国独特的卫生资源、潜力巨大的经济资源，在国家经济社会发展全局中有着重要的价值和作用，并在世界范围内受到越来越高的重视。在新药研发领域，中药已成为创新药物发展的源泉，也是我国创新药物研发的重要发展方向之一。五味子是一种传统的补益中药材，具备甘、酸、苦、辛、咸五味。五味子具有敛肺滋肾、生津敛汗、涩精止泻、宁心安神功效，临床上用于久咳虚喘、梦遗滑精、久泻不止、盗汗、心悸失眠等症状。现代药理学研究同样发现，五味子具有较好的抗肿瘤活性，通过诱导凋亡抑制肿瘤细胞的增殖，并调节肿瘤微环境（抑制血管生成及炎症反应等）起到抗肿瘤效果。五味子酯甲是五味子中提取出来的联苯环辛二烯类木脂素类化合物，具有肝保护、抗炎及抗癌等多种药用价值。五味子已被证实对多种肿瘤细胞系如肝癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等都有增殖抑制及诱导凋亡的作用。然而，针对五味子酯甲（schisantherin a，scha）治疗肝癌的研究较少，且相关作用机制研究尚不系统。因此，本发明旨在探究五味子酯甲对人肝癌细胞体内、外抗肝癌药效学及其作用机制研究，并对其与一线抗肝癌药物索拉非尼联用的体内、外药效学进行探究。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种五味子酯甲在制备肝癌细胞衰老诱导剂中的应用；本发明的目的之二在于提供五味子酯甲在制备sirt6靶向抑制剂中的应用；本发明的目的之三在于提供五味子酯甲在制备抗肝癌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供味子酯甲与索拉非尼组合物在制备抗肝癌药物中的应用。

2、为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、五味子酯甲在制备肝癌细胞衰老诱导剂中的应用。

4、五味子酯甲在制备sirt6靶向抑制剂中的应用。

5、五味子酯甲在制备抗肝癌药物中的应用，五味子酯甲通过靶向抑制sirt6蛋白表达，诱导肝癌细胞发生衰老表型，从而发挥抗肝癌作用。

6、五味子酯甲与索拉非尼组合物在制备抗肝癌药物中的应用。

7、本发明优选的，五味子酯甲与所述索拉非尼的质量比为10:1。

8、本发明优选的，五味子酯甲给药剂量为100 mg/kg，索拉非尼给药剂量为10 mg/kg。

9、所述药物组合物通过以下机制发挥抗肝癌作用：五味子酯甲诱导肝癌细胞进入衰老状态，增加衰老相关脆弱表型，继而被索拉非尼选择性清除。

10、本发明的有益效果在于：本发明首次揭示了sirt6作为抗肝癌药物新靶点的可行性，并发现五味子酯甲是一种能够高效靶向结合sirt6的小分子先导化合物。本发明通过系统考察五味子酯甲对肝癌细胞存活率、增殖活性及衰老表型的影响，结合靶点结合力学的体外验证及体内抗肝癌药效学评价，从分子、细胞及整体动物水平三个层面充分证实了其靶向sirt6的抗肝癌作用，为肝癌治疗提供了具有自主知识产权的候选先导化合物和新的干预靶点。

11、本发明还提出并验证了一种基于“先诱导衰老、后定向清除”策略的新型肝癌阶段性联合给药方案，即五味子酯甲与索拉非尼联用。其作用机制在于：五味子酯甲优先作用于肝癌细胞，使其进入不可逆的衰老状态，从而显著增加衰老相关脆弱表型；在此基础上，索拉非尼实现对衰老肝癌细胞的选择性高效清除。该治疗策略不仅提高了索拉非尼对衰老肝癌细胞的清除效率，而且有效规避了传统联合用药中非特异性细胞毒性的问题，为肝癌的精准化、序贯化治疗提供了全新思路。

12、本发明所建立的联合给药方案具有操作便捷、时序可控、药效显著、批间重现性良好等突出优势，具备良好的临床转化可行性和应用前景。本发明从经典中药活性成分五味子酯甲中挖掘出新的抗肿瘤用途，不仅拓展了其综合开发利用的深度与广度，同时为肝癌治疗先导化合物的发现及新靶点的验证提供了有力的理论依据和实验支撑。

1.五味子酯甲在制备肝癌细胞衰老诱导剂中的应用。

2.五味子酯甲在制备sirt6靶向抑制剂中的应用。

3.五味子酯甲在制备抗肝癌药物中的应用，其特征在于：所述五味子酯甲通过靶向抑制sirt6蛋白表达，诱导肝癌细胞发生衰老表型，从而发挥抗肝癌作用。

4.五味子酯甲与索拉非尼组合物在制备抗肝癌药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：五味子酯甲与所述索拉非尼的质量比为10:1。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：五味子酯甲给药剂量为100 mg/kg，索拉非尼给药剂量为10 mg/kg。

7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药物组合物通过以下机制发挥抗肝癌作用：五味子酯甲诱导肝癌细胞进入衰老状态，增加衰老相关脆弱表型，继而被索拉非尼选择性清除。