一种结直肠癌放疗增敏组合物

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种增强结肠癌患者放疗敏感性的药物。

背景技术：

1、结直肠癌（crc）是全球常见的恶性肿瘤之一，年新发病例约94.5万，死亡病例约49.2万，五年生存率在40%至60%之间。目前标准治疗手段包括手术、化疗、放疗和抗血管生成药物，虽已改善患者预后，但放射抵抗性仍是限制放疗疗效的主要瓶颈，电离辐射通过直接诱导dna断裂和间接产生活性氧（ros）发挥细胞毒性作用，然而在增强肿瘤细胞杀伤的同时避免对正常组织的损害是一大挑战。

2、过氧化物氧化还原酶6（prdx6）是过氧化物氧化还原酶家族中的独特成员，具有谷胱甘肽过氧化物酶（gpx）和ca2+非依赖性磷脂酶a2（aipla2）双重酶活性，通过清除ros和参与磷脂重塑维持细胞氧化还原稳态。

3、目前，针对结直肠癌放射抵抗性的治疗多依赖传统放疗或辅助药物，未能从氧化还原-信号网络整合角度提出特异性解决方案。现有方法要么无法逆转放射抵抗，要么可能加剧正常组织损伤，缺乏既能增强肿瘤放射敏感性又不影响正常组织的靶向策略；传统药物研发周期长、成本高且安全性风险大。

4、因此，急需开发一种安全的可增强结直肠结肠癌放疗敏感性的增敏剂。

技术实现思路

1、本发明通过体外细胞实验、转录组学和生物信息学方法，证明了prdx6作为结直肠癌放射抵抗调控因子的功能，揭示了prdx6在结直肠癌放射敏感性中的关键作用，本发明中发明人发现甲磺酸萘莫司（nafamostat ）他可靶向抑制 prdx6的功能，并且发现甲磺酸萘莫司他与ly294002组合使用可产生协同增强放疗敏感度的效果。

2、本发明提供 一种结直肠癌放疗增敏组合物，所述组合物包括prdx6抑制剂和pi3k抑制剂 。

3、进一步的，上述prdx6抑制剂为甲磺酸萘莫司他；和或上述pi3k 抑制剂为ly294002。

4、进一步的，上述组合物还包括药学上可接受的载体，所述组合物被制备为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或冻干粉针剂。

5、本发明还提供上述增敏组合物用于制备结直肠癌放疗增敏剂或者制备增强结肠癌患者放疗敏感性药物的用途。

6、进一步的，上述结肠癌患者具有prdx6高表达。

7、进一步的，上述结直肠癌具有在接受电离辐射后发生 pi3k-akt 信号通路激活的特征。

8、进一步的，上述药物组合物与单次剂量为 2 gy ~ 4 gy 的电离辐射联合使用。

9、进一步的，上述药物组合物作为放疗前预处理药物，用于在接受电离辐射前 12 -24 小时给药。

10、本发明中的prdx6高表达指的是健康人群同类组织的平均表达水平。

11、本发明证明了prdx6作为结直肠癌放射抵抗调控因子的功能，揭示了prdx6在结直肠癌放射敏感性中的关键作用，并发现其通过调控pi3k-akt/p53信号轴影响放射抵抗的分子机制。

12、本发明发现 nafamostat 与 ly294002 联合使用，可从上游靶点（prdx6）与下游通路（pi3k-akt）双重阻断放射抵抗信号，产生 1+1>2 的协同效应，相比单药方案进一步降低细胞增殖、克隆形成能力，大幅提升凋亡率与放疗敏感性；并且本发明均采用临床已上市/ 成熟抑制剂，安全性明确、转化周期更短，为临床克服结直肠癌放射抵抗提供了可直接落地的联合治疗策略。

1.一种结直肠癌放疗增敏组合物，其特征在于：所述组合物包括prdx6抑制剂和pi3k抑制剂。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述prdx6抑制剂为甲磺酸萘莫司他；和/或所述pi3k 抑制剂为ly294002。

3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述甲磺酸萘莫司他与 ly294002 的摩尔比为 1:1 - 2:1，优选为31.3 : 20。

4.如权利要求1-3任意一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包括药学上可接受的载体，所述组合物被制备为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或冻干粉针剂。

5.如权利要求1-4任意一项所述组合物在制备结直肠癌放疗增敏药物中的用途。

6.如权利要求5所述的用途，其特征在于：所述结直肠癌为具有prdx6 高表达的结直肠癌。

7.如权利要求5所述的用途，其特征在于：所述结直肠癌具有在接受电离辐射后发生pi3k-akt 信号通路激活的特征。

8.如权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药物组合物与单次剂量为 2 gy - 4 gy的电离辐射联合使用。

9.如权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药物组合物作为放疗前预处理药物，用于在接受电离辐射前 12 - 24 小时给药。