药物组合物及制备胃肠外制剂的方法与流程
本发明涉及医药和制药工业，并且涉及一种具有抗糖尿病、肾保护和创面愈合活性的水溶液型的药物组合物，以及相关制备胃肠外制剂的方法，该胃肠外制剂可以用于ii型糖尿病及其并发症、具体地糖尿病性肾病以及软组织损伤引发的慢性皮肤创面（糖尿病溃疡）的长期治疗。
背景技术：
1、糖尿病是一种因胰岛素绝对或相对缺乏，组织对葡萄糖的利用受损的内分泌疾病。同时，器官和组织失去其将进入体内的葡萄糖转化为糖原的能力，导致葡萄糖在血液中蓄积，因此造成各器官的内皮损伤。
2、糖尿病的并发症包括心血管系统的严重损伤、眼部疾病、以及肾脏疾病——排泄、滤过和合成能力受损，从而引发糖尿病性肾病。
3、糖尿病性肾病是由于肾单位损伤而发生的，肾单位负责身体排毒和调节电解质平衡。肾小球的蛋白滤过膜发生糖基化，并且远曲小管上皮失去将原尿中的盐分和其他组分重吸收回血液的能力。
4、随着疾病进展，肾脏失去执行其功能的能力。血液中的毒素和代谢产物的浓度显著升高，引起身体的自体中毒。糖尿病性肾病的主要并发症包括慢性肾脏病、诸如钾、钠和磷等电解质紊乱以及代谢性酸中毒的发生。
5、慢性肾脏病（ckd）是一种潜在致命的疾病，通常在晚期才被诊断出来，此时重要肾脏功能已经丧失。ckd是糖尿病的最常见并发症之一，并且是心血管疾病发生的风险因素。几乎40%的2型糖尿病（t2dm）患者会发生慢性肾脏病。尽管有相关临床指南中概述的标准疗法，但是患有crd和t2dm的患者仍面临crd进展和心血管并发症发生的高风险。根据现有估计，全球超过1.6亿的2型糖尿病患者患有crd。在2型糖尿病患者中，慢性肾脏病是终末期肾衰竭的主要原因，需要透析或肾移植来挽救患者生命。另外，该病症还伴有因下肢软组织破坏而在皮肤上形成的慢性创面。在患病超过15至20年的糖尿病患者中观察到并发症。在65%至85%的病例中，这会导致患足截肢。
6、使用外源性胰岛素的替代疗法以及降低血糖水平的药物不足以全面治疗糖尿病及其并发症。单独胰岛素治疗仅在短期内有效，且无法在未来维持稳定的血糖水平，因此在疾病早期就需要降低血糖的药物与降低高血糖对肾脏的负面影响的药物的联合口服疗法。
7、因此，开发具有广泛作用谱的复方抗糖尿病药物是一项紧迫的任务。
8、已知有多种含有植物来源成分的复方抗糖尿病药物，例如：具有多组分抗糖尿病作用机制的组合物（rf专利2289419）、顺势抗糖尿病药剂（rf专利2164412）、具有抗氧化、抗肿瘤、免疫调节、抗糖尿病和抗菌特性的药剂（rf专利2598349）、抗糖尿病复方（rf专利2284829）、抗糖尿病药剂（rf专利2283659）、具有抗糖尿病作用的组合物（rf专利2430735）。
9、然而，由于植物组分对身体的多向性作用，此类药物不具有稳定的抗糖尿病效果。另外，某些类型的药用植物原料可能因其生长区域而无法获得。
10、此外，在糖尿病治疗中，已知使用药物的组合，这些组合除缓解疾病症状外，还预防诸如高渗性昏迷和酮症酸中毒等急性并发症、以及诸如糖尿病神经病变等慢性并发症（rf专利2351317）。用于治疗代谢紊乱（主要是糖尿病）的组合可以制成组合产品或药物组合物的形式（rf专利2280447）。然而，这些组合物不具有任何肾保护活性。
11、此外，已知存在基于琥珀酸的口服抗糖尿病药剂（rf专利2114617）。该产品含有琥珀酸或其盐（诸如琥珀酸铵和琥珀酸钠）与山梨醇或木糖醇的混合物。所提出的产品扩大了天然抗糖尿病药剂的范围，但无法解决副作用，具体地肾功能障碍。
12、口服剂型的共同缺点是药物进入体循环的速度慢，它们在肝脏中被灭活，并且当患者意识不清时无法使用。
13、已知一种来自琥珀酸的季铵盐类新化合物1-脱氧-1-n-甲基铵基-d-山梨醇琥珀酸盐，具有抗糖尿病作用、高利尿活性和低毒性（rf专利第2345060号，专利持有人：stpfpolysan ltd）。
14、1-脱氧-1-n-甲基铵基-d-山梨醇琥珀酸盐的水溶液有前景开发为胃肠外使用的抗糖尿病药物，并且是所要求保护的组合物最接近的类似物。
15、然而，该化合物的有效性不足以全面影响糖尿病（具体地糖尿病性肾病）的关键病理生理过程（因为它不影响肾单位肾小球和肾小管中代谢活性的激活，而这对于维持肾脏的滤过和重吸收功能是必要的）以及因皮肤内皮功能和微循环不良而在糖尿病的长期严重病程中形成的糖尿病溃疡的愈合。
16、另外，长期大剂量静脉施用该化合物存在高风险，因为10%的1-脱氧-1-n-甲基铵基-d-山梨醇琥珀酸盐溶液呈酸性ph（约4.5），这可能导致局部刺激作用并破坏身体的酸碱平衡。
17、胃肠外给药的药物的基本制备技术通常包括以下主要阶段：将活性成分和辅料成分溶解于注射用水中，混合至溶液达到平衡，随后使溶液通过一系列不同孔径的滤器过滤，除菌过滤并灌装至密封容器中（handbook of pharmaceutical manufacturing. sterileproducts. second edition vol 6, 2009）。
技术实现思路
1、本发明的目的是产生一种具有增强的抗糖尿病活性以及肾保护和创面愈合作用的水溶液形式的药物组合物，以及开发一种相关制备胃肠外制剂的方法，该胃肠外制剂可以用于糖尿病及其并发症的长期治疗。
2、该目的通过产生一种含有1-脱氧-1-n-甲基铵基-d-山梨醇琥珀酸盐的水溶液形式的药物组合物来实现，根据本发明，该药物组合物还含有作为活性成分的肌苷、烟酰胺和甲硫氨酸，各组分的比例如下（g/l）：
3、1-脱氧-1-n-甲基铵基-d-山梨醇琥珀酸盐 7.5-15.0
4、肌苷 1.50-3.0
5、甲硫氨酸 0.53-1.05
6、烟酰胺 0.19-0.38
7、注射用水 最高至1升。
8、该目的还通过以下事实实现：水溶液形式的药物组合物表现出抗糖尿病活性。
9、该目的还通过以下事实实现：水溶液形式的药物组合物表现出肾保护活性。
10、该目的还通过以下事实实现：水溶液形式的药物组合物表现出创面愈合作用。
11、另外，该目的通过一种通过以下制备含有所要求保护的药物组合物的胃肠外制剂的方法来实现：将各成分溶解于注射用水中、混合、使溶液通过除菌滤器过滤并灌装至密封容器中，其中，根据本发明，将化合物1-脱氧-1-n-甲基铵基-d-山梨醇琥珀酸盐溶解于注射用水中，用氢氧化钠将溶液调节至ph 6.0至8.0，加入肌苷、甲硫氨酸、烟酰胺，并且还加入氯化钠、氯化钾和氯化镁以使渗透压达到235至470 mosm/l，然后将装有所得溶液的密封容器进行最终灭菌。
12、所要求保护的组合物主要含有1-脱氧-1-n-甲基铵基-d-山梨醇琥珀酸盐化合物，其通式为с11н22nо9，并且结构式如下：
13、
14、该化合物通过增加身体的自身胰岛素产生并降低血糖和尿糖水平来发挥抗糖尿病作用（rf专利第2345060号）。
15、所要求保护的药物组合物还含有激活体内代谢过程的活性成分——肌苷、甲硫氨酸和烟酰胺。此前尚未有将它们联合用于抗糖尿病组合物的报道。
16、已知含有代谢物的化合物对身体的代谢过程具有普遍的正常化作用，并且常被用作膳食补充剂。已知含有作为活性成分的葡甲胺琥珀酸盐、利博辛、甲硫氨酸和烟酰胺的组合通过刺激胆汁酸排出来表现出肝保护和利胆活性（rf专利2240116）。
17、由于糖尿病及相关疾病或病症的性质由多种因素决定，因此药理学上可接受的成分与不同的作用机制的结合并不总能得到具有优选性质的组合。
18、本发明表明，包含1-脱氧-1-n-甲基铵基-d-山梨醇琥珀酸盐以及作为活性成分的肌苷、烟酰胺和甲硫氨酸的所要求保护的组合物（实施例4），与原型相比具有增强的抗糖尿病活性（实验2）。
19、组合物中的活性成分是通过经验选择的。同时，它们的含量不限于实施例4，而是由药物组合物整体表现出所要求保护的作用的数值范围确定（实验3）。
20、本发明中的t2dm模型首次表明，所要求保护的组合物除具有抗糖尿病活性外，还通过激活肾小球和肾小管中的代谢过程来表现出肾保护活性，这对于维持肾脏的滤过和重吸收功能是必要的（实验2、3）。
21、此外，实验2和实验3表明，所要求保护的组合物通过激活皮肤中的代谢来表现出创面愈合作用，这对于因皮肤中内皮功能受损和微循环受损而在严重的糖尿病病例中形成的糖尿病溃疡的愈合至关重要。
22、因此，该药物组合物具有旨在减轻糖尿病性肾病的症状的复杂的抗糖尿病作用机制，并且本身是一种无毒组合物，因此相关药品可以安全地长期使用。
23、根据本发明，基于所要求保护的水溶液形式的药物组合物获得胃肠外给药的制剂。
24、为了制备药物，将1-脱氧-1-n-甲基铵基-d-山梨醇琥珀酸盐溶解于注射用水中，并用氢氧化钠将溶液调节至ph 6.0至8.0。该ph范围最适合胃肠外给药以及具体地静脉内给药的溶液。血浆的正常ph值大约为7.35，因此当使用ph为6.0的静脉内给药的溶液时，存在发生酸中毒的风险，而ph高于8.0的溶液则存在发生碱中毒的风险，这在长期治疗期间会带来副作用风险。
25、然后，按一定比例向所得溶液中加入肌苷、甲硫氨酸、烟酰胺以及额外的盐类——氯化钠、氯化钾和氯化镁，并且混合直至各成分完全溶解。
26、氯化钠、氯化钾和氯化镁的比例以以下方式选择：在使用治疗剂量的药物时，钠、钾和镁离子的含量处于人体血液的生理范围内，且溶液的渗透压保持在235至470 mosm/l内，适合快速静脉内给药。
27、然后使溶液通过孔径为0.22 μm的除菌滤器过滤，并灌装至密封的玻璃或塑料容器中，并在121±1℃的温度下进行最终热灭菌15至20分钟。
28、在所得的胃肠外给药的溶液中，活性成分和辅料成分的范围通过安全性（达到溶液的最佳理化性质（ph、渗透压、电解质含量）（实验4））以及在活性成分含量的整个范围内表现出抗糖尿病、肾保护和创面愈合作用（实验3）来确定。
29、由于表现出增强的抗糖尿病、肾保护和创面愈合作用，实现所要求保护的本发明使得水溶液形式的药物组合物的作用谱更广。
30、因此，所得的胃肠外给药的制剂可以用于糖尿病及其并发症（具体地糖尿病性肾病以及由软组织破坏引起的慢性皮肤创面（糖尿病溃疡））的长期治疗。