一种抑制结肠癌的中药组合物及其制备方法

本发明涉及中药组合物，特别是涉及一种抑制结肠癌的中药组合物及其制备方法。

背景技术：

1、结肠癌在传统医学中属于“锁肛痔”、“肠覃”、“肠辟”、“脏毒”等疾病范畴。《外科正宗•脏毒》所言：“又有生平性情暴急，纵食膏粱，或兼补术，蕴毒结于脏腑，火热流注肛门，结而为肿。”由此可见，结肠癌的病因病机主要为平素“饱食炙爆生冷酒色”，脾胃失运，湿邪内生，蓄久化热，湿性趋下，久之湿热之邪留滞肠腑，局部气血运行不畅而成癌肿。宋代《仁斋直指附遗方论》明言“癌”可“穿孔透里”，形象描述了恶性肿瘤的浸润转移。葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等营养物质经消化、吸收、运输至全身并代谢供能的过程与“脾主运化”生理功能密切相关。随着中医理论的发展，当代学者提出“癌毒”理论，大肠“受事于脾胃”，“脾失健运”，癌毒与湿、热、痰、瘀等病理因素同时胶结存在，在微观层面可改变肿瘤微环境中细胞代谢模式，成为结肠癌发生、复发、转移的重要条件。因此，“湿热困脾，癌毒流窜”是结肠癌发生发展的根本病机。

2、从中医病机演变看，结肠癌多以脾虚失运为本，湿热、痰瘀、癌毒互结为标。脾失健运，则水谷精微失于输布，湿浊内停；湿郁化热，热久成毒；毒邪与痰、瘀互结于肠腑，可形成有形之积。病久则正气益虚，癌毒失于约束，易循络流窜，表现为局部浸润及远处转移。因此，治疗宜清热解毒与健脾化湿并举，兼以行气散结，使祛邪而不伤正、扶正而不恋邪。

3、现有结肠癌治疗手段主要包括手术治疗、化学药物治疗、放射治疗、靶向治疗及免疫治疗等。其中，手术切除是早期结肠癌的重要治疗方式，而对于中晚期、术后复发风险较高或者发生转移的患者，通常还需要配合化学药物治疗。然而，化学药物在抑制肿瘤细胞的同时，也可能损伤正常组织和细胞，患者在治疗过程中容易出现恶心、呕吐、食欲减退、骨髓抑制、肝肾功能损伤、周围神经毒性及免疫功能下降等不良反应。部分患者还可能因药物耐受性较差或者长期用药后产生耐药性而影响治疗的连续性和治疗效果。因此，如何在抑制结肠癌发生发展的同时降低治疗相关不良反应，仍是结肠癌药物治疗中需要解决的问题。

4、中药具有多成分、多靶点和多途径调节的特点，在改善患者症状、减轻治疗相关不良反应以及调节机体状态等方面具有一定应用价值。现有用于结肠癌辅助治疗或者综合干预的中药组合物通常根据扶正祛邪、清热解毒、活血化瘀、软坚散结等治法进行组方。但是，部分现有中药组合物所包含的中药原料数量较多，有的复方甚至包括十余种或数十种中药材。中药原料数量过多不仅增加了原料采购、质量控制、生产制备及有效成分分析的难度，而且不同药材之间可能存在成分相互影响，使得组合物的主要药效物质基础及各组分之间的配伍关系难以明确。此外，复杂组方还容易受到药材产地、采收时间、炮制方法及批次差异的影响，不利于产品质量的稳定控制和标准化生产。另一方面，部分中药组合物为简化配方而仅采用单味中药或者少数几味中药。由于结肠癌的发生发展涉及肿瘤细胞异常增殖、凋亡调控失衡、炎症反应、血管生成、免疫微环境改变及侵袭转移等多个生物学过程，单味中药或者组分数量过少的组合物往往作用途径相对有限，难以兼顾抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞死亡、调节炎症反应及改善机体免疫状态等多方面需求，因而可能存在作用强度不足、药效不稳定或者组分之间协同作用不充分的问题。

5、因此，有必要提供一种组成精简、配伍关系明确且制备工艺可重复的中药组合物，在控制中药原料种类和组方复杂程度的基础上，通过对具有不同作用特点的中药原料进行合理配伍，使各组分之间形成协同作用，从而兼顾对结肠癌细胞生长、增殖或者转移的抑制作用，并有助于降低现有化学药物治疗所产生的不良反应，同时便于进行原料质量控制、制备工艺管理和产品标准化生产。

技术实现思路

1、鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种抑制结肠癌的中药组合物及其制备方法，用于解决现有技术中化学药物副作用大以及传统中药复方药味较多、配伍关系及主要药效作用不够明确且治疗效果不足的问题。

2、为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种抑制结肠癌的中药组合物及其制备方法。

3、本发明第一方面提供了一种抑制结肠癌的中药组合物，所述中药组合物包括如下重量份的组分：黄连5-15份、木香3-13份、白术10-20份、败酱草10-20份。

4、具体地，黄连可以为5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份。

5、具体地，木香可以为3份、4份、5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份。

6、具体地，白术可以为10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份。

7、具体地，败酱草可以为10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份。

8、优选地，所述中药组合物包括如下重量份的组分：黄连7-12份、木香5-10份、白术10-18份、败酱草10-18份。

9、进一步优选地，所述黄连、木香、白术和败酱草的质量比为0.5~0.7:0.3~0.5:0.8~1.2:1。

10、更优选地，所述组合物包括黄连9份、木香6份、白术15份和败酱草15份。

11、本发明第二方面提供一种组合物的制备方法，所述制备方法包括：将各组分混合后，加入各组分总重量5~25倍的水进行浸泡，对浸泡后的混合物进行煎煮1~3次，每次煎煮0.3-2h，并分别过滤获得滤液，合并各次滤液并浓缩，得到所述中药组合物。

12、优选地，所述制备方法包括：将各组分混合后，加入各组分总重量15~25倍的水进行浸泡，武火煮沸后转文火进行一次煎煮，过滤得头煎液和药渣；向药渣中加入各组分总重量5~15倍的水，武火煮沸后转文火进行二次煎煮，过滤得二煎液；合并头煎液和二煎液，浓缩，得到所述中药组合物。

13、本发明所述过滤为将煎煮后的液体和药渣进行固液分离，所述过滤为采用200-300目滤网进行过滤，收集过滤后的药液。进一步优选地，所述浸泡的时间为30-90min；具体可以为30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min。

14、进一步优选地，所述武火的加热功率为1000-1500w，所述文火的加热功率为300-700w。

15、具体地，所述武火的加热功率可以为1000w、1100w、1200w、1300w、1400w、1500w；所述文火的加热功率可以为300w、400w、500w、600w、700w。

16、进一步优选地，所述制备方法包括采用武火煮沸后转文火，保持微沸状态使药液温度维持在95-100℃，继续煎煮0.3-1h。

17、具体地，转文火后煎煮的时间可以为0.3h、0.4h、0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h。

18、本发明第三方面提供一种用于预防或治疗结肠癌的药物制剂，包括上述的中药组合物以及药学上可接受的辅料。

19、优选地，所述药物制剂的剂型选自胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、口服液中的任意一种或多种。

20、优选地，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、防腐剂或溶剂中的任意一种或多种。

21、本发明第四方面提供一种上述的中药组合物在制备用于预防或治疗结肠癌的药物中的用途。

22、优选地，所述用途包括如下一种或多种：

23、1）抑制结肠癌细胞增殖；

24、2）促进结肠癌细胞凋亡；

25、3）抑制肿瘤迁移或侵袭

26、4）抑制巨噬细胞m2样极化、促进m1样表型偏移；

27、5）降低tgf-β1分泌；

28、6）抑制tgf-β1/smad信号通路及其介导的上皮-间质转化。

29、更优选地，所述抑制肿瘤迁移包括抑制肿瘤的肺转移。

30、如上所述，本发明的一种抑制结肠癌的中药组合物及其制备方法，具有以下有益效果：

31、1）本发明提供的中药组合物包括黄连、木香、白术和败酱草四味中药，药味精简且配比明确，有利于明确配伍关系，并便于实施原料及制备过程的质量控制。

32、2）本发明的组合物能够显著抑制人结肠癌细胞hct-116的生长活性。同时，该组合物能够显著抑制巨噬细胞向m2样表型极化，表现为减少m2型巨噬细胞相关活性及上清液中tgf-β1的分泌量，下调m2型巨噬细胞标志物cd206和cd163的表达，并上调m1型巨噬细胞标志物cd80和cd86的表达，从而促进巨噬细胞向m1样表型偏移。经该组合物处理后的巨噬细胞条件培养基与结肠癌细胞共培养，能够显著降低结肠癌细胞的迁移和侵袭能力。

33、3）本发明的组合物能够抑制tgf-β1/smad信号通路，降低smad4以及磷酸化smad2/3的表达水平。同时，该组合物能够抑制上皮-间质转化过程，表现为降低n-cadherin和vimentin的表达，并升高e-cadherin的表达，且外源性tgf-β1可部分逆转该组合物对结肠癌细胞迁移和侵袭的抑制作用，提示其抗肿瘤转移作用与tgf-β1/smad介导的上皮-间质转化抑制密切相关。

34、4）在结肠癌肺转移裸鼠模型中，该组合物能够显著减少肺转移病灶的个数和大小，降低肺组织中ki-67的表达水平，并伴随肿瘤微环境中m2样巨噬细胞浸润下降以及m1样巨噬细胞比例升高，同时改善tgf-β1/smad相关指标，为其抑制结肠癌转移提供了体内实验依据。

35、综上所述，本发明的中药组合物通过调控肿瘤免疫微环境、抑制tgf-β1/smad信号通路及上皮-间质转化，有效抑制结肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭和肺转移，为结肠癌转移的防治提供了新的中药复方制剂及实验依据。。