Fibulin2在制备治疗脓毒症药物中的应用的制作方法

本发明属于生物医药，尤其涉及fibulin2在制备治疗脓毒症药物中的应用。

背景技术：

1、脓毒症被定义为一种由宿主对感染的异常反应所引发的危及生命的器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，mods）。在全球范围内，脓毒症是重症监护病房患者死亡的主要原因之一。既往研究表明，近十年脓毒症的年发病率约为每 10万人 437 例，死亡率为 17%，而严重脓毒症的年发病率约为每 10 万人 270 例，死亡率为26%，这对患者的生存构成了重大威胁。脓毒症相关mods通常是导致脓毒症患者死亡的主要原因，因此控制器官功能障碍对于脓毒症的治疗至关重要。在脓毒症相关mods中，肺是最易受影响的靶器官，约 40.2% 的严重脓毒症患者会出现急性呼吸窘迫综合征。肾脏是最常受影响的器官，约 37% - 40% 的严重脓毒症患者会出现急性肾损伤。在感染发生时，肝脏在调节宿主免疫反应和调节炎症过程方面起着至关重要的作用。脓毒症患者中肝硬化的发生率是普通人群的 2.4 倍，严重脓毒症患者中有 10%至 17%会出现肝功能衰竭。此外，脓毒症患者的心血管、消化系统、中枢神经系统和血液系统也不同程度地出现功能障碍。脓毒症患者的死亡率与功能障碍器官的数量以及器官功能障碍的严重程度密切相关。因此，控制mods是降低脓毒症患者死亡率的关键。

2、目前针对脓毒症的治疗主要集中在抗感染和对症支持治疗上，减少脓毒症相关mods发生的有效方法有限。因此，进一步研究脓毒症相关 mods 的发病机制仍至关重要。脓毒症相关 mods 的发病机制主要归因于细胞因子风暴，这是由于过度的炎症反应和不足的抗炎反应之间的动态失衡所导致的。以往的研究表明，巨噬细胞在脓毒症中的细胞因子风暴过程中起着至关重要的作用。巨噬细胞可极化为两种主要的细胞类型：m1 型巨噬细胞和m2 型巨噬细胞。m1 型巨噬细胞能分泌促炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子-α（tnf-α）和白细胞介素-1β（il-1β）），从而加剧炎症反应，并导致mods。然而，m2 型巨噬细胞能够分泌抑炎因子（如白细胞介素-10（il-10）和转化生长因子-β（tgf-β）），发挥抗炎作用。调节巨噬细胞的极化是恢复炎症反应平衡、从而减少 mods 发生的一种有前景的方法。因此，有必要进一步探索调节巨噬细胞极化的潜在分子靶点。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明提出fibulin2在制备治疗脓毒症药物中的应用。

2、本发明的技术方案为：

3、fibulin2在制备治疗脓毒症药物中的应用。

4、进一步地，所述药物通过抑制m0型巨噬细胞向m1型巨噬细胞极化，减少促炎性细胞因子的释放治疗脓毒症。

5、进一步地，所述药物通过结合并抑制egfr，来抑制m0型巨噬细胞向m1型巨噬细胞极化，减少促炎性细胞因子的释放治疗脓毒症。

6、进一步地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

7、一种抑制m0型巨噬细胞向m1型巨噬细胞极化的方法，所述方法为非疾病的诊断和治疗方法，所述方法包括以下步骤：向体外培养的m0型巨噬细胞的培养体系中，添加fibulin2重组蛋白，或向所述m0型巨噬细胞中导入包含fibulin2基因编码序列的表达载体以过表达fibulin2蛋白。

8、进一步地，所述m0巨噬细胞的制备方法为：使用pma处理thp-1细胞后，得到m0型巨噬细胞。

9、进一步地，所述表达载体为慢病毒载体。

10、与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：

11、本发明涉及fibulin2在制备治疗脓毒症药物中的应用。动物模型数据显示，fibulin2基因敲除小鼠在引发脓毒症后，体重下降幅度显著大于野生型小鼠，且死亡率升高，器官病理损伤加剧。体外细胞试验证明，向m0巨噬细胞体系补充重组fibulin2蛋白或过表达其基因，可有效抑制后续致病因子诱发的巨噬细胞向m1型极化。本发明确立了新的分子机制：fibulin2在细胞外直接物理结合巨噬细胞表面的egfr受体，进而切断细胞内jak1/stat2信号通路的磷酸化传递，下调cd86等极化标志物，显著减少tnf-α和il-1β等促炎细胞因子的分泌。本方案从源头阻断了炎症风暴的形成，有效减轻了脓毒症引发的靶器官损伤，具有明确的药用前景。

1.fibulin2在制备治疗脓毒症药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过抑制m0型巨噬细胞向m1型巨噬细胞极化，减少促炎性细胞因子的释放治疗脓毒症。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物通过结合并抑制egfr，来抑制m0型巨噬细胞向m1型巨噬细胞极化，减少促炎性细胞因子的释放治疗脓毒症。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

5.一种抑制m0型巨噬细胞向m1型巨噬细胞极化的方法，其特征在于，所述方法为非疾病的诊断和治疗方法，所述方法包括以下步骤：向体外培养的m0型巨噬细胞的培养体系中，添加fibulin2重组蛋白，或向所述m0型巨噬细胞中导入包含fibulin2基因编码序列的表达载体以过表达fibulin2蛋白。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述m0巨噬细胞的制备方法为：使用pma处理thp-1细胞后，得到m0型巨噬细胞。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述表达载体为慢病毒载体。