一种阿利沙坦酯药物组合物及其制备方法与应用与流程

本发明属于药物制剂领域，特别的，本发明涉及一种阿利沙坦酯药物组合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、阿利沙坦酯（cas：947331-05-7），化学名为2-丁基-4-氯-1-[2’-(1h-四唑-5-基)-1,1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，是一种新型的血管紧张素ⅱ受体拮抗剂。中国专利cn200680000397.8 公开了阿利沙坦酯化合物的结构式，阿利沙坦酯毒性小，降压效果优于同类型产品（如氯沙坦），其通过在体内代谢生成活性代谢产物（exp3174），从而发挥其降压作用。阿利沙坦酯属于exp3174的酯类衍生物，其在水中的溶解度较小，采用常规制剂方法所得制剂难以满足临床用药需求。

2、

3、中国专利cn200880001668.0公开了一系列含有阿利沙坦酯的制剂，其中实施例d1～d6公开了一种阿利沙坦酯固体分散体及其制备方法，采用流化床顶喷法制备阿利沙坦酯固体分散体。该方法工艺复杂，为避免有机溶剂残留超标，通常需要相对较长的干燥时间，并非为制备固体分散体的最佳工艺。

4、中国专利cn201510254020.6和中国专利cn201510334498.x在专利cn200880001668.0基础对制剂处方进行进一步优化，提供了两种改进的阿利沙坦酯固体分散体，但是其技术改进并未涉及制备工艺的改变，因此该方法工艺依然存在流化床顶喷法工艺复杂，工艺时间相对较长的缺陷。

5、中国专利cn201510287997.8公开了一种纳米混悬液，其采用泡腾法制备。专利实施例8公开了一种阿利沙坦酯纳米混悬液的制备方法，该混悬液中含有聚维酮、十二烷基硫酸钠(sds)，但是基于阿利沙坦酯的属性，采用泡腾法制备纳米粒子存在一定质量波动，使得其工艺稳定尚不足以支持产业化生产；另外，该方法使用了较多的药用辅料(聚维酮、sds等)，并未实现原、辅料搭配最优化，使得单位质量的内相颗粒对于药物的负载量较低，未能实现处方、工艺的最优化。

6、中国专利cn201610373232.0公开一种阿利沙坦酯药物组合物，采用研磨工艺制备使阿利沙坦酯成纳米级颗粒分散于药物组合物中，但是该方法未能实现阿利沙坦酯体外较好的溶出。cn201610379945.8公开了一种阿利沙坦酯固体分散体，其采用热熔挤出制备工艺。其中，当阿利沙坦酯的质量份为1时，载体材料的质量份为0.8～2.5，优选1～25，该方法使用了较多的粘合剂。

7、cn202210060985.1公开了一种复方降压药物组合物，所述药物组合物包含活性成分阿利沙坦酯和/或其盐、 吲达帕胺和/或其盐，其中，示例的阿利沙坦酯单药处方含有120mg阿利沙坦酯、共聚维酮58mg、交联聚维酮115mg，采用流化床工艺制备，该工艺处理溶剂残留的时间较长。该处方经考察，不适合热熔挤出工艺，出现排气严重问题，挤出颗粒不连续等现象。

8、因此，在保证制剂稳定性及溶出度的前提下，提高有效成分在制剂中的含量是现有技术未解决的技术问题。本发明从现有技术的不足出发，通过大量实验发现了一种新的阿利沙坦酯固体分散体，该分散体具有药物负载量高、溶出性能好、稳定性好的特点。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，在保证制剂稳定性及溶出度的前提下，通过调整载体材料的种类及比例，提高有效成分在固体分散体中的含量，进而发现了一种高负载的阿利沙坦酯固体分散体，该固体分散体的药物负载量高于现有技术，并且含有该固体分散体的药物组合物具有溶出性能好，稳定性好等特点，符合临床用药的要求。

2、本领域公知，固体分散体是通过制剂手段将有效成分以微晶、无定形或分子的形态高度分散在载体材料中，从而提高药物溶出度的目的。载药量，即药物负载量，指固体分散体中单位质量载体负载有效成分的量。一般的，固体分散体中载体材料用量的增大有助于提高药物溶出度，但是，当载体的用量增加到一定程度时，其将不再对药物溶出度有明显提高，另外，过高的载体用量提高了药品的成本，也增大了单位制剂的重量。通常，为了达到増溶效果，固体分散体中有效成分与载体材料的质量比通常控制在1: 5~20，但对特定的药物，固体分散体的载药量仍有进一步提高的空间。

3、因此，在固体分散体制备研究过程中，需要研究活性药物与载体材料种类最佳搭配及最佳比例，在达到促进药物溶出目的的同时，控制剂型的重量，进而实现临床给药量与降压效果最优化，提高用药依从性。但是，获得溶出度高且载药量高的固体分散体存在困难，对于比例的选择，过高载药量对应的载体使用量过少，使得有效成分无法处于稳定的高度分散状态，进而无法获得固体分散体，表现为溶出度的不达标，另外，载体材料种类也可以影响有效成分的分散效果。

4、本发明所述固体分散体的上述有益效果通过如下技术手段实现：

5、一种阿利沙坦酯药物组合物，所述药物组合物中含有阿利沙坦酯、共聚维酮和交联聚维酮的载体材料，采用热熔挤出工艺制备得到，其中，热熔挤出物为固体分散体。

6、具体的，本发明的技术关键在于载体材料为共聚维酮和交联聚维酮，其中共聚维酮(简称pvp/va)为水溶性有机高分子化合物，是n-乙烯基吡咯烷酮(nvp)与醋酸乙烯酯(va)的线性共聚物；市售常用的共聚维酮有：pvp-va64、kollidon va64、plasdone s-630等。交联聚维酮为水不溶性的合成交联n-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。

7、更具体的，作为本发明的一种优选技术方案，所述固体分散体中当阿利沙坦酯的质量份为1时，共聚维酮的质量份为0.3-0.45。

8、本领域技术人员通常使用共聚维酮作为固体分散体载体材料，会认为采用至少0.8以上的比例才能有效发挥溶出作用，例如现有技术cn201610379945.8，当阿利沙坦酯的质量份为1时，载体材料的质量份为0.8～2.5，优选1～2。ashland的聚维酮及共聚维酮plasdone 使用指南中规定，共聚维酮作为固体分散体载体，推荐用量一般为药物量 3 倍。然而，申请人通过大量研究发现，对于阿利沙坦酯化合物，使用少量的共聚维酮载体材料制备固体分散体，也可以满足溶出的效果，大幅地降低载体材料的用量，有效控制片重。并且，申请人研究意外地发现，制备热熔挤出颗粒，共聚维酮的适用范围，与原料药的比例介于0.3:1到0.45:1之间为优选，实施案例中，当比例为0. 5:1、0.625:1时，体外溶出变慢，出现不合格现象。

9、更具体的，作为本发明的一种优选技术方案，所述固体分散体中当阿利沙坦酯的质量份为1时，交联聚维酮的质量份为0.3-0.45。

10、崩解剂的选择，通常也是固体分散体满足适宜的溶出效果不可或缺的，一般情况下，崩解剂的用量越多溶出效果越好，并且，采用流化床的固体分散体工艺，申请人前期研究发现，含有共聚维酮的处方，需要与阿利沙坦酯用量相当的交联聚维酮才能满足崩解效果。然而，申请人研究意外地发现，制备热熔挤出颗粒，交联聚维酮的适用范围，与原料药的比例介于0.3:1到0.45:1之间为优选，实施案例中，当比例为0.25:1时，体外溶出变慢，出现不合格现象；当比例为0.5:1时，挤出工艺不适合，出现排气严重问题，挤出颗粒不连续现象。

11、作为本发明的一种技术方案，进一步含有助流剂，所述助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅（气相二氧化硅）的任一种或其组合。当阿利沙坦酯的质量份为1时，助流剂的质量份为0.005-0.01。可以有效保证固体分散体的混合均匀和流动性。

12、本发明的另一目的在于提供一种阿利沙坦酯固体分散体的制备方法，所述阿利沙坦酯固体分散体采用热熔挤出工艺制备得到，所述热熔挤出工艺的挤出温度为160±10℃。

13、本发明的另一目的在于提供一种阿利沙坦酯药物组合物，所述药物组合物由上述的阿利沙坦酯固体分散体与药用辅料组成。

14、作为本发明的一种技术方案，所述阿利沙坦酯药物组合物的药用辅料包含崩解剂、粘合剂、填充剂、助流剂、润滑剂中的一种或两种以上的混合物。

15、作为本发明的一种优选技术方案，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉等中的一种或多种的混合物。

16、作为本发明的一种优选技术方案，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、淀粉浆、明胶中的一种或多种的混合物。

17、作为本发明的一种优选技术方案，所述填充剂为乳糖、甘露醇、糊精、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种的混合物。

18、作为本发明的一种优选技术方案，所述助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅的一种或多种的混合物。

19、作为本发明的一种优选技术方案，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸中的一种或多种的混合物。

20、作为本发明的一种技术方案，所述阿利沙坦酯药物组合物中固体分散体与新加药用辅料的量可以适当调整，例如：崩解剂的质量比为1：0.02～0.20；所述药物组合物中固体分散体与粘合剂的质量比为1：0.01～0.05；所述药物组合物中固体分散体与填充剂的质量比为1：0.02～0.20；所述药物组合物中固体分散体与助流剂的质量比为0.005-0.02；所述药物组合物中固体分散体与润滑剂的质量比为0.005-0.02。

21、本发明进一步提供了一种热熔挤出法制备阿利沙坦酯固体分散体的方法，所述方法包含如下步骤：

22、(1)将阿利沙坦酯及辅料混合均匀，制成物理混合物；

23、(2)将步骤(1)中的物理混合物加到热熔挤出机中，经过熔融、挤出条带状产品；

24、(3)将步骤(2)所得条带状产品冷却后粉碎处理，得含有阿利沙坦酯药物的固体分散体。

25、本发明进一步提供了一种阿利沙坦酯药物组合物的制备方法，所述方法包含如下步骤：

26、(4)将固体分散体与药用辅料混合均匀，压片制得素片，薄膜包衣后得到阿利沙坦酯药物组合物。

27、本发明所述阿利沙坦酯药物组合物可用于高血压及其并发症的治疗，优选的，所述阿利沙坦酯药物组合物可用于轻、中度、重度原发性高血压的治疗。所述高血压并发症指代由高血压引起的病症，包括：心脏并发症，如左心室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等；脑卒中，如出血性脑卒中、缺血性脑卒中、高血压脑病等；高血压性肾损害，如进展缓慢的小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、慢性肾功能衰竭等；眼科疾病，如视网膜动脉硬化、眼底改变等。

28、本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：

29、1、提供了一种阿利沙坦酯固体分散体，该固体分散体降低了粘合剂和崩解剂的用量，有效控制片重；

30、2、提供了一种阿利沙坦酯药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的阿利沙坦酯固体分散体，具有溶出性能好、稳定性好等特点。