口腔护理组合物的制作方法

本发明涉及一种包含磷酸四钙和水溶性钙源的口腔护理组合物。本发明还涉及一种通过将此类组合物施用于个体的口腔来使个体牙齿再矿化和/或降低敏感性和/或对抗牙侵蚀或龋齿的方法。

背景技术：

1、牙侵蚀、龋齿和牙齿敏感是常见问题，可显著影响口腔健康和生活质量。这些牙齿问题引起全世界消费者的极大关注。牙齿具有牙本质，其外部覆盖有一层牙釉质。牙齿面临来自化学和物理力的持续威胁，例如细菌产生的酸和机械磨损，导致牙釉质和下方牙本质的脱矿化和削弱。牙釉质由羟基磷灰石晶体组成，形成多孔表面。牙侵蚀始于牙釉质，并可发展到下方的牙本质。重要的是预防或减缓牙釉质的侵蚀以保持良好的口腔健康。氟化物常用于口腔护理产品中以对抗牙侵蚀或龋齿。所得的氟磷灰石组合物比原始羟基磷灰石组合物更硬，并且更耐酸侵蚀。

2、牙齿超敏反应是一种普遍的牙齿病症，其特征在于响应于各种刺激如热或冷温度、甜或酸性食物、或机械压力的锐痛或不适。当由于牙釉质侵蚀、牙龈退缩或龋齿而使下方的牙本质变得暴露时会发生牙齿超敏反应。牙齿的牙本质通常包含称为小管的通道，其提供牙齿内部牙髓区域和外部牙根表面之间的渗透流。当牙根表面暴露时，牙本质小管也暴露。

3、目前对于牙齿超敏反应被接受的理论是基于以下信念的流体动力学理论：开放的暴露的牙本质小管允许流体流过所述小管。该流动激发牙髓中的神经末梢。在sem(扫描电子显微镜)中观察的敏感牙齿的临床复制品显示不同数量的开放或部分闭塞的牙本质小管。

4、多年以来已做出努力来处理牙齿超敏反应。一种方法是通过使用包含锶离子、钾盐如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾等的“神经去极化剂”来降低敏感牙齿中神经的兴奋性。这些神经去极化剂通过干扰疼痛刺激的神经传导来发挥作用，使神经不那么敏感。

5、另一种方法是使用完全或部分闭塞小管的“小管封闭剂”，例如聚苯乙烯珠粒、磷灰石、聚丙烯酸、矿物锂蒙脱石粘土等。这些小管封闭剂通过物理地封闭暴露的牙本质小管的暴露端来发挥作用，从而减少牙本质液流动，并减少与流体动力学理论所述的剪切应力相关的刺激。

6、仍然需要一种改进的口腔护理组合物，其能够有效地使牙釉质和牙本质再矿化，降低牙齿敏感性，对抗有此需要的个体的牙侵蚀或龋齿。

技术实现思路

1、在第一方面，本发明涉及一种口腔护理组合物，其包含：

2、a) 磷酸四钙；

3、b) 水溶性钙源；

4、其中所述水溶性钙源包含氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙、甲酸钙、苹果酸钙、丙酸钙、丁酸钙、碳酸氢钙、甘油磷酸钙、葡萄糖酸钙、抗坏血酸钙、甘氨酸钙或它们的混合物；并且

5、其中所述组合物为水性组合物，并且水含量为所述组合物重量的至少5%。

6、在第二方面，本发明涉及一种包装的口腔护理产品，其包含本发明第一方面的口腔护理组合物。

7、在第三方面，本发明涉及一种用于使个体牙齿再矿化和/或降低敏感性和/或对抗牙侵蚀或龋齿的方法，其包括将第一方面任何实施方案的组合物施用于所述个体口腔的步骤。所述方法优选用于非治疗性益处。在本发明上下文中术语“对抗牙侵蚀或龋齿”意指预防、抑制、减少和/或治疗牙侵蚀或龋齿。

8、在考虑以下详细描述和实例后，本发明的所有其他方面将更容易变得清楚明了。

9、发明详述

10、除非在实例中或另有明确指出，本说明书中指示材料的量或反应条件、材料的物理性质和/或用途的所有数字可任选地理解为用词语“约”修饰。

11、除非另有说明，所有量均为最终组合物的重量百分比。应注意，在指定任何数值范围时，任何特定上限值可与任何特定下限值相关联。

12、为免生疑问，词语“包含”旨在意指“包括”，但不一定意指“由…组成”或“由…构成”。换言之，所列出的步骤或选项不必是穷举性的。

13、本文中的本发明公开内容应被认为涵盖权利要求中作为相互多重从属而得到的所有实施方案，无论权利要求可能被发现没有多重从属或冗余的关系。

14、在关于本发明的特定方面(例如本发明的组合物)公开一个特征时，此类公开内容也应被认为在作必要修改后适用于本发明的任何其他方面(例如本发明的方法)。

15、在本发明上下文中术语“再矿化”意指在口腔中原位产生磷酸钙于牙齿上，以减少牙齿敏感的可能性、减少龋齿、再生牙釉质和/或通过产生此类新磷酸钙来通过增白改善牙齿外观。优选地，牙齿上的新磷酸钙层厚度为10纳米至20微米，更优选75纳米至10微米，最优选150纳米至5微米，包括其中包含的所有范围。

16、在本发明上下文中术语“口腔护理组合物”是指递送至口腔表面的组合物。所述组合物可以是这样的产品：在正常使用过程中，其不用于全身给药或故意吞咽的目的，而是停留在口腔中足够时间，以接触基本上所有牙齿表面和/或口腔组织，用于口腔活性的目的。

17、口腔组合物的实例包括牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、粉末(例如牙粉)、锭剂、薄荷糖、霜剂、条带或口香糖(例如咀嚼胶)、膜剂、局部口腔凝胶、口腔精华和义齿清洁剂等。通常所述组合物可以被包装。在牙膏或凝胶形式中，所述组合物可包装在常规塑料层压管、金属管或单隔室分配器中。这些牙膏或凝胶形式的相同物可通过任何物理手段施用于牙齿表面，例如牙刷、指尖或通过涂抹器直接施用于敏感区域。在液体漱口水形式中，所述组合物可包装在瓶、小袋或其他方便的容器中。

18、本发明的组合物优选用于清洁口腔表面。因此，本发明组合物的优选产品形式是那些适于刷洗和/或冲洗口腔表面的形式。

19、本发明的组合物最优选为洁齿剂或牙膏的形式。在本发明上下文中术语“洁齿剂”是指用于清洁口腔表面的口腔组合物。此类组合物不是故意吞咽以用于治疗剂的全身给药的目的，而是施用于口腔，用于处理口腔，然后吐出。通常此类组合物与清洁工具例如牙刷结合使用，通常通过将其施用于牙刷刷毛上，然后刷洗口腔的可及表面。在本发明上下文中术语“牙膏”意指用于与清洁工具例如牙刷一起使用的膏状或凝胶状洁齿剂。优选地，洁齿剂/牙膏为可挤出的半固体形式，例如霜剂、膏剂或凝胶(或它们的混合物)。

20、磷酸四钙是具有式ca4(po4)2o的无机化合物，其也以矿物名称希尔根斯托克矿(hilgenstockite)已知。磷酸四钙可通过在高温下加热氢氧化钙和磷酸氢钙二水合物来制备，或通过使氧化钙与磷酸反应来制备。

21、本发明的口腔护理组合物优选包含基于口腔护理组合物总重量0.1至80重量%的磷酸四钙，更优选0.5至50%，甚至更优选1至30%，最优选1.5至20%，包括其中包含的所有范围。

22、适用于本发明的水溶性钙源仅受限于其可在口中使用。在本发明上下文中术语“水溶性”意指溶解于水中以给出至少0.1摩尔/升的浓度的源。

23、合适的水溶性钙源的实例包括但不限于氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙、甲酸钙、苹果酸钙、丙酸钙、丁酸钙、碳酸氢钙、甘油磷酸钙、葡萄糖酸钙、抗坏血酸钙、甘氨酸钙或它们的混合物。优选地，水溶性钙源为氯化钙、硝酸钙、甘氨酸钙、甘油磷酸钙、葡萄糖酸钙或它们的混合物。更优选地，水溶性钙源为甘氨酸钙、甘油磷酸钙、葡萄糖酸钙或它们的混合物。

24、本发明的口腔护理组合物优选包含基于口腔护理组合物总重量0.001至20重量%的水溶性钙源，更优选0.01至15%，甚至更优选0.05至10%，最优选0.1至5%，包括其中包含的所有范围。

25、优选地，磷酸四钙和水溶性钙源在口腔护理组合物中以1:20至80:1的重量比存在，更优选1:10至50:1，最优选1:1至40:1。

26、所述组合物可包含磷酸盐源。所述磷酸盐源能够提供磷酸盐离子以与钙源反应，以产生原位反应产物磷酸钙，其是羟基磷灰石形成的前体。优选地，磷酸盐源在室温和大气压下溶解于水中以给出至少0.1摩尔/升的磷酸盐离子浓度。适用于本发明的磷酸盐源的实例包括磷酸三钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、磷酸三钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、它们的混合物等。

27、所述磷酸盐源可以基于组合物总重量0.1至30%，优选0.5至20%，更优选1至15%重量范围内的量存在，包括其中包含的所有范围。

28、所述组合物为水性组合物。水含量为所述组合物重量的至少1.5%，优选至少5%，更优选至少10%，甚至更优选至少15%，最优选至少20%。优选地，水含量为所述组合物重量的1.5至95%，更优选5至80%，甚至更优选10至60%，还更优选15至50%，最优选20至40%，基于组合物的总重量，包括其中包含的所有范围。

29、通常，所述组合物的ph为5.5至10.5，更优选6.0至10，最优选6.5至9.5。组合物的ph可在25℃下将5重量份组合物均匀分散和/或溶解于20重量份纯水中时测量。特别地，ph可通过手动混合5 g组合物与20 ml水30秒，然后立即用指示剂或ph计测试ph来测量，或者组合物的ph可直接用ph计测量。

30、本发明的组合物还可包含生理学上可接受的载体。所述载体优选至少包含表面活性剂、增稠剂、保湿剂或其组合。

31、优选地，所述组合物包含表面活性剂。优选地，所述组合物包含基于组合物重量计至少0.01%的表面活性剂，更优选至少0.1%，最优选0.5至7%。合适的表面活性剂包括阴离子表面活性剂，例如以下的钠盐、镁盐、铵盐或乙醇胺盐：c8至c18烷基硫酸盐(例如月桂基硫酸钠)、c8至c18烷基磺基琥珀酸盐(例如二辛基磺基琥珀酸钠)、c8至c18烷基磺基乙酸盐(例如月桂基磺基乙酸钠)、c8至c18烷基肌氨酸盐(例如月桂基肌氨酸钠)、c8至c18烷基磷酸盐(其可任选包含至多10个环氧乙烷和/或环氧丙烷单元)和硫酸化单甘油酯。其他合适的表面活性剂包括非离子表面活性剂，例如任选聚乙氧基化的脂肪酸脱水山梨醇酯、乙氧基化脂肪酸、聚乙二醇的酯、脂肪酸单甘油酯和双甘油酯的乙氧基化物，以及环氧乙烷/环氧丙烷嵌段聚合物。其他合适的表面活性剂包括两性表面活性剂，例如甜菜碱或磺基甜菜碱。也可使用任何上述材料的混合物。更优选地，表面活性剂包含或为阴离子表面活性剂。优选的阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠和/或十二烷基苯磺酸钠。最优选地，表面活性剂为月桂基硫酸钠、椰油基硫酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、甲基椰油酰基牛磺酸钠或它们的混合物。

32、增稠剂也可用于本发明中。可用于本发明的增稠剂类型的说明性实例包括羧甲基纤维素钠(scmc)、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、黄蓍胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、藻酸钠、卡拉胶、瓜尔胶、黄原胶、爱尔兰苔藓、淀粉、改性淀粉、基于二氧化硅的增稠剂(包括二氧化硅气凝胶)、硅酸镁铝(例如veegum)、卡波姆(交联丙烯酸酯)及它们的混合物。

33、通常，优选的是黄原胶和/或羧甲基纤维素钠和/或卡波姆。当使用卡波姆时，期望重均分子量为至少700,000的那些，并且优选分子量为至少1,200,000的那些，最优选分子量为至少约2,500,000的那些。本文也可使用卡波姆的混合物。

34、在一个优选的实施方案中，卡波姆为synthalen pnc、synthalen kp或它们的混合物。其描述为高分子量交联聚丙烯酸，并通过cas号9063-87-0标识。这些类型的材料可商购自sigma等供应商。

35、在另一个优选的实施方案中，所用的羧甲基纤维素钠(scmc)为scmc 9h。其描述为纤维素衍生物的钠盐，具有与吡喃葡萄糖主链单体的羟基结合的羧甲基，并通过cas号9004-32-4标识。其可获自alfa chem等供应商。

36、在另一个优选实施方案中，增稠剂为黄原胶。

37、在另一个特别优选的实施方案中，增稠剂为卡拉胶。合适的卡拉胶包括ι-卡拉胶和κ-卡拉胶。优选地，ι-卡拉胶和κ-卡拉胶以1:2至2:1的重量比存在。优选地，存在于本发明组合物中的卡拉胶由33至66重量%的ι-卡拉胶和33至66重量%的κ-卡拉胶组成。卡拉胶的总水平优选为所述组合物重量的0.05至1%，更优选0.08至0.5%，最优选0.08至0.25%。ι-卡拉胶或κ-卡拉胶可商购，例如来自cp kelco。

38、增稠剂优选占所述组合物重量的0.01至10%，更优选0.1至9%，最优选0.1至5%，基于组合物的总重量，包括其中包含的所有范围。

39、合适的保湿剂优选用于本发明的口腔护理组合物中，并且它们包括例如甘油、山梨醇、丙二醇、双丙甘醇、双甘油、三醋精、矿物油、聚乙二醇(优选peg-400)、烷烃二醇如丁二醇和己二醇、乙醇、戊二醇或它们的混合物。甘油、聚乙二醇、山梨醇或它们的混合物是优选的保湿剂。

40、保湿剂可以以所述组合物重量的10至90%的量存在。更优选地，载体保湿剂占所述组合物重量的25至80%，最优选30至60%，基于组合物的总重量，包括其中包含的所有范围。

41、所述组合物可包含氟化物源。优选的氟化物源包括氟化钠、氟化亚锡、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵或它们的混合物。优选地，氟化物源为氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠或它们的混合物。单氟磷酸钠是特别优选的。氟化物源可以基于组合物总重量的0.01至10%，更优选0.03至5%，最优选0.1至2%重量水平的量存在，包括其中包含的所有范围。

42、所述组合物可包含颗粒摩擦剂材料，例如二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、三偏磷酸盐、不溶性六偏磷酸盐等，包括附聚的颗粒摩擦剂材料。摩擦剂可以基于组合物总重量0.01至60%，更优选0.1至30%，最优选1至15%重量范围内的量存在，包括其中包含的所有范围。

43、优选地，所述组合物(特别是牙膏)包含基于二氧化硅的摩擦剂。用于本发明的优选摩擦性二氧化硅为具有低折射率的二氧化硅。其可用作唯一的摩擦性二氧化硅，或与低水平的其他摩擦性二氧化硅如根据ep 236070的那些结合使用。用作本发明中摩擦剂的低折射率二氧化硅优选为表观折射率(r.i.)在1.41至1.47范围内、优选1.435至1.445的二氧化硅，优选具有5至15 mm之间的重量平均粒径、10至100 m2/g之间的bet(氮)表面积和70至150 cm3/100 g的吸油量，但也可使用具有较低表观折射率的摩擦性二氧化硅。合适的低折射率摩擦性二氧化硅(例如r.i.在1.435至1.445之间)的典型实例为来自rhone poulenc的tixosil 63和73；来自degussa的sident 10；来自zeofinn的zeodent 113；来自evonik的zeodent 124、来自evonik的zeodent 120、来自pq corporation的sorbosil ac 77(r.i.约为1.440)。这些二氧化硅在组合物中的量通常为5至60重量%，通常5至20重量%。

44、在另一个优选实施方案中，所述组合物包含碳酸钙摩擦剂。天然碳酸钙摩擦剂典型地为细磨石灰石，其可任选经精制或部分精制以除去杂质。该材料优选具有小于10微米的平均粒度，例如3-7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒二氧化硅可具有2.5-4.5微米的平均粒度(d50)。因为天然碳酸钙可能含有未仔细控制的高比例的相对大d 颗粒，这可能会不可接受地增加摩擦性，优选不超过0.01%、优选不超过0.004重量%的颗粒不能通过325目筛。该材料具有强晶体结构，因此比沉淀碳酸钙硬得多且摩擦性更高。天然碳酸钙的振实密度例如为1至1.5 g/cc之间，例如约1.2，例如约1.19 g/cc。天然碳酸钙有不同的多晶型物，例如方解石、文石和球霰石，方解石为就本发明目的所优选的。

45、沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。其通常更脆且更多孔，因此具有较低摩擦性和较高吸水性。用于本发明时，颗粒是小的，例如平均粒度为1-5微米，并且例如不超过0.1%、优选不超过0.05重量%的颗粒不能通过325目筛。颗粒可例如具有3-6微米的d50，例如3.8-4.9微米，例如约4.3微米；1-4微米的d50，例如2.2-2.6微米，例如约2.4微米，以及1-2微米的d10，例如1.2-1.4，例如约1.3微米。颗粒具有相对高的吸水性，例如至少25g/100 g，例如30-70 g/100 g。

46、所述组合物可包含水溶性或微水溶性的金属盐源，优选锌源。合适的锌源的实例包括氯化锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、硫酸锌、氟化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、氧化锌、单甘油醇锌、酒石酸锌、焦磷酸锌、马来酸锌或它们的混合物；还优选的是亚锡源如氟化亚锡和氯化亚锡。

47、所述组合物可包含聚合物沉积助剂。优选地，所述组合物包含酸酐聚合物，特别优选的是马来酸酐与甲基乙烯基醚的共聚物，其中酸酐部分可为部分或完全水解或醇解形式。优选的共聚物包括gantrez(r)聚合物，例如：

48、gantrez s-95：分子量216,000；游离酸；

49、gantrez s-96：分子量700,000；游离酸；

50、gantrez s-97：分子量1,500,000；游离酸；以及

51、gantrez ms-955：分子量1,060,000；钙/钠盐。

52、特别优选的马来酸和甲基乙烯基醚共聚物具有1,000,000或更大的分子量，特别优选的材料为gantrez s-97。

53、所述组合物可包含牙齿增白剂。增白剂优选包含绿色和/或蓝色颜料。在本发明上下文中，颜料通常被理解为在相关温度下不溶于相关介质的色调/材料。这与可溶的染料相反。在本发明上下文中，“相关介质”为在刷牙期间口腔温度即至多37摄氏度下使用组合物的液体介质，即人类唾液。作为合理近似，相关介质可被认为是水，相关温度可被认为是25摄氏度。

54、优选地，蓝色颜料为颜料蓝15，更优选颜料蓝15:1、15:2、15:3、15:4、15:5或15:6，最优选15:1。优选的颜料为是酞菁蓝颜料的蓝色颜料，ci no. 74160，blue covarine。

55、优选的绿色颜料为酞菁绿，优选酞菁绿ci-74260。

56、优选地，组合物中颜料的总水平为所述组合物重量的0.01至3%，更优选0.02至2%。

57、所述组合物可包含口腔护理酶系统，例如过氧化氢产生酶系统(例如氧化还原酶葡萄糖氧化酶)、淀粉葡萄糖苷酶、葡聚糖酶和/或变聚糖酶(任选地在锌离子提供化合物和/或8-羟基喹啉衍生物存在下)、乳过氧化物酶、乳铁蛋白、溶菌酶及它们的混合物；

58、也可使用任何上述材料的混合物。

59、除了上述指定成分之外，本发明的组合物可含有本领域常见的各种其他成分以增强物理性质和性能，例如：

60、抗微生物剂，例如氯己定、血根碱提取物、甲硝唑、季铵化合物如西吡氯铵；西吡氯铵粘土复合物双胍类，如氯己定二葡糖酸盐、己脒定、奥替尼啶、阿来西定；和卤化双酚化合物，如2,2’-亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚)；

61、抗炎剂，例如布洛芬、氟比洛芬、阿司匹林、吲哚美辛等；

62、抗龋齿剂，如氟化钠和氟化亚锡、胺氟化物、单氟磷酸钠、三偏磷酸钠和酪蛋白；

63、牙菌斑缓冲剂，例如脲、乳酸钙、甘油磷酸钙和聚丙烯酸锶；

64、维生素，例如维生素a、c、d、b(优选b3)和e；

65、植物提取物；

66、可衍生自植物的抗氧化剂，例如类黄酮、儿茶素、多酚和单宁化合物及它们的混合物；

67、脱敏剂，例如柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾和锶盐；

68、抗牙结石剂，例如碱金属焦磷酸盐、含次磷酸盐的聚合物、有机膦酸盐和磷酸柠檬酸盐等；

69、生物分子，例如细菌素、抗体、酶等；

70、香料，例如薄荷油和留兰香油；

71、蛋白质材料，例如胶原蛋白；

72、防腐剂；

73、遮光剂；

74、透明质酸；

75、氨基酸，例如精氨酸；

76、着色剂；

77、ph调节剂；

78、甜味剂；

79、口感剂；

80、可增强活性成分如抗微生物剂递送的聚合物化合物也可包括在内；

81、缓冲剂和盐，以缓冲口腔护理组合物的ph和离子强度；以及

82、可包括的其他任选成分例如漂白剂，如过氧化合物，例如过氧二磷酸钾，泡腾系统如碳酸氢钠/柠檬酸系统，颜色变化系统等。

83、此类成分典型地且总体上占所述组合物重量的少于20%，优选0.0至15重量%，最优选0.01至12重量%，包括其中包含的所有范围。

84、本发明的口腔护理组合物可用于使个体牙齿再矿化和/或降低敏感性和/或对抗牙侵蚀或龋齿的方法中。所述方法包括将本发明的口腔护理组合物施用于有此需要的个体的口腔，例如通过刷洗，例如每天一次或多次。优选地，所述方法是非治疗性的。

85、附加地或替代地，本发明涉及用于使个体牙齿再矿化和/或降低敏感性和/或对抗牙侵蚀或龋齿的口腔护理组合物。附加地或替代地，本发明涉及口腔护理组合物用于使个体牙齿再矿化和/或降低敏感性和/或对抗牙侵蚀或龋齿的用途，所述用途优选为非治疗性的。附加地或替代地，本发明涉及口腔护理组合物在制备用于使个体牙齿再矿化和/或降低敏感性和/或对抗牙侵蚀或龋齿的药物中的用途。

86、附加地，将本发明的组合物施用于个体口腔可提供以下益处中的一种或多种：减少牙菌斑积累；抑制口腔中微生物生物膜形成；减少或抑制牙龈炎；促进口腔中疮口或切口的愈合；减少产酸细菌的水平；增加非致龋和/或非牙菌斑形成细菌的相对水平；减少、修复或抑制牙釉质的早期龋损；治疗、缓解或减少口干；清洁牙齿和口腔；减少侵蚀；增白牙齿；减少牙垢堆积；和/或促进全身健康，包括心血管健康，例如通过减少经由口腔组织的全身感染的可能性。本公开内容还提供了用于任何上述方法的组合物。

87、即使当用于个体的日常口腔卫生的常规操作时，所述组合物也可以是有效的。例如，所述组合物可刷涂到牙齿上。所述组合物可例如与牙齿接触1秒至20小时的时间段。更优选1秒至10小时，还更优选10秒至1小时，最优选30秒至5分钟。所述组合物可每天使用，例如由个体每天使用一次、两次或三次。

88、提供以下实例以促进对本发明的理解。这些实例不用于限制权利要求的范围。