一种核苷类似物及其药物组合物的用途的制作方法

本发明涉及医药领域，具体地涉及一种核苷类似物及其药物组合物在制备用于治疗和/或预防、缓解癌症的药物中的用途。

背景技术：

1、癌症是目前导致全球人类死亡的一个主要原因，2022年癌症死亡病例近1000万，其中肺癌是最常见的癌症类型，其他发病率较高的癌症包括乳腺癌、结肠癌、直肠癌和前列腺癌等，对人类生存构成了严重威胁。结直肠癌，一种常见的消化道恶行肿瘤，其发生与发展与炎症介质在炎症微环境中引起基因突变等变化，进而激活一系列异常信号通路有关，发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌，目前仍是以手术为主进行整合治疗。肝癌是典型的慢性炎症相关恶性肿瘤，因慢性炎症持续破坏肝脏网状内皮系统导致机体免疫环境失调，进而导致免疫逃逸提高了肿瘤的免疫原性。另外，多发性骨髓瘤是一种累及浆细胞的血液恶性肿瘤，全球发病率呈上升趋势且无法治愈，其发病机制复杂，和遗传、微环境变化导致免疫功能障碍有关。免疫调节是机体保持内环境稳定，抵抗外来有害物质的一种重要手段，有助于抑制肿瘤的生长。尽管机体内具有一系列免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展。

2、核苷类似物是一类重要的抗癌药物，经细胞内三磷酸化后阻止脱氧核糖核酸(dna)、核糖核酸(rna)或蛋白质的合成，阻止细胞的分裂和繁殖，最终导致肿瘤细胞死亡。用于临床和正在研究的核苷类抗癌药物有数十种，但这些药物常因耐药性导致治疗效果不佳，临床应用具有一定局限性。目前，许多癌症仍存在很多未满足的临床需求，已上市的药物也存在不具备针对性、患者响应率低下等问题，因此，安全性好、选择性高、药效显著的抗癌药物的研发具有重要意义。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、本发明的目的是提供一种核苷类似物及其药物组合物在制备用于治疗和/或预防、缓解癌症的药物中的新用途。

3、用于解决问题的方案

4、一方面，本发明提供了一种式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药在制备用于治疗和/或预防、缓解癌症的药物中的用途，或式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药用于治疗和/或预防、缓解癌症的用途。

5、

6、式中，

7、r1选自氢、氘、卤素、氰基、叠氮基、羧基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、氨甲酰基、c1-6烷基羰基、c1-6烷氧基羰基、c1-6烷基取代的氨基、c1-6烷酰取代的氨基、卤代c1-6烷基、c2-6烯氧基、c2-6炔氧基、卤代c3-6环烷基、羟甲基、氰基甲基、脒基、胍基、脲基、氰硫基、氰氧基；

8、r2、r3各自独立地选自氢、c1-20烷酰基、c3-10环烷酰基、3-10元杂环烷酰基、c2-10烯基酰基、c3-10炔基酰基、c6-12芳酰基、5-10元杂芳酰基、氨基取代的c1-20烷酰基、c1-10烷氨基c1-10烷酰基、c1-10双烷氨基c1-10烷酰基、c3-10环烷氨基c1-10烷酰基、c1-10烷氧基c1-10烷酰基、c3-10环烷氧基c1-10烷酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团，其中c1-20烷酰基和c3-10环烷酰基未经取代或被卤素取代；或r2、r3相互连接形成

9、r4选自氢、c1-20烷酰基、c3-10环烷酰基、3-10元杂环烷酰基、c2-10烯基酰基、c3-10炔基酰基、c6-12芳酰基、5-10元杂芳酰基、c3-10环烷基c2-10烷酰基、c1-10烷氨基c1-10烷酰基、c1-10双烷氨基c1-10烷酰基、c3-10环烷氨基c1-10烷酰基、c6-10芳基c1-10烷酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团、其中c1-20烷酰基、c3-10环烷酰基、3-10元杂环烷酰基、c6-12芳酰基、5-10元杂芳酰基、c3-10环烷基c2-10烷酰基未经取代或被一个或多个q1取代；

10、r5选自氨基、羟基、卤素、c1-6烷氧基、c1-6烷胺基、氨基取代的c1-6烷胺基、-nhcor11、-nhc(o)or14、

11、r6选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、氨甲酰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧羰基、c1-6烷羰基；

12、r7选自c1-6烷基、c3-6环烷基、c6-20芳基、5-15元杂芳基；

13、r8选自c1-20烷基、c3-6环烷基、c6-20芳基亚甲基；

14、r9选自c1-6烷基、c3-6环烷基、c6-20芳基、5-15元杂芳基；

15、r10选自取代或未取代的以下基团：c1-20烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基、c6-10芳基、5-15元杂芳基，所述取代是被一个或多个q1取代；

16、r10a、r10b各自独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、c6-10芳基、5-6元杂芳基，或r10a、r10b与共同连接的n形成取代或未取代的3-8元杂环烷基或5-10元杂芳基，所述取代是被一个或多个q2取代；

17、r11、r13、r14各自独立地选自取代或未取代的以下基团：c1-20烷基、c3-20环烷基、3-20元杂环烷基、c2-20烯基、c2-20炔基、c6-20芳基、c6-20芳基c1-20烷基、5-15元杂芳基、氨基c1-20烷基、c3-20环烷基c1-20烷基、c1-20烷氨基c1-20烷基、c1-20双烷氨基c1-20烷基、c3-20环烷氨基c1-20烷基、c1-20烷氧基c1-20烷基、c3-20环烷氧基c1-20烷基、氨基酸脱去羧基后的基团；所述取代是被一个或多个q3取代；

18、r12选自氢、c1-6烷基；

19、r15选自氢、c1-4烷基、苯基、苯基c1-2烷基；

20、r16、r17各自独立地选自氢、c1-4烷基；

21、x选自o、s；

22、y选自o、s；

23、n选自0，1或2；

24、q1选自氢、氰基、氨基、羟基、卤素、叠氮基、羧基、c1-6烷基、c3-6环烷基、3-10元杂环烷基、未取代或被r18取代的c6-10芳基、5-15元杂芳基、-or21、-nr22r23；

25、q2选自卤素、氰基、叠氮基、羧基、取代或未取代的以下基团：-or18、-c(＝o)r18、-c(＝o)or18、-nr19r20、c1-6烷基、苯基，所述取代选自卤素、氰基、苯基、c1-6烷基；

26、r18选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、3-8元杂环烷基；

27、r19、r20各自独立地选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基；

28、q3选自氢、氰基、氨基、叠氮基、羟基、卤素、c1-6烷基；

29、r21、r22、r23各自独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基；

30、所述杂芳基或杂环烷基含有1-3个选自n、o、s的杂原子；

31、且当r1为氰基、r5为氨基、r6为氘时，r2、r3、r4不同时为异丁酰基。

32、在某些实施方式中，所述式(i)中，r1选自氰基、c1-6烷氧基、氨甲酰基、c1-6烷氧基羰基、羟甲基。

33、在某些实施方式中，所述式(i)中，r1选自氰基、甲氧基、氨甲酰基、甲烷氧基羰基、羟甲基。

34、在某些实施方式中，所述式(i)中，r1选自氰基、甲氧基。

35、在某些实施方式中，所述式(i)中，r2、r3各自独立地选自氢、c1-10烷酰基、c3-7环烷酰基、3-7元杂环烷酰基、c2-6烯基酰基、c3-6炔基酰基、c6-10芳酰基、5-10元杂芳酰基、氨基取代的c1-10烷酰基、c1-6烷氨基c1-6烷酰基、c1-6双烷氨基c1-6烷酰基、c3-7环烷氨基c1-6烷酰基、c1-6烷氧基c1-6烷酰基、c3-7环烷氧基c1-6烷酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团(例如)，其中c1-10烷酰基和c3-7环烷酰基未经取代或被卤素取代；或r2、r3相互连接形成

36、在某些实施方式中，所述式(i)中，r2、r3各自独立地选自氢、c1-6烷酰基、c3-6环烷酰基(例如环丙基酰基、环己基酰基)、5-6元杂芳酰基(例如吡啶基酰基)；或r2、r3相互连接形成

37、在某些实施方式中，所述式(i)中，r4选自氢、c1-20烷酰基、c3-7环烷酰基、3-7元杂环烷酰基、c2-6烯基酰基、c3-6炔基酰基、c6-10芳酰基、5-10元杂芳酰基、c3-7环烷基c2-6烷酰基、c1-6烷氨基c1-6烷酰基、c1-6双烷氨基c1-6烷酰基、c3-7环烷氨基c1-6烷酰基、c6-10芳基c1-6烷酰基、氨基酸脱去羧基中的羟基后的基团、其中c1-20烷酰基、c3-7环烷酰基、3-7元杂环烷酰基、c6-10芳酰基、5-10元杂芳酰基、c3-10环烷基c2-10烷酰基未经取代或被一个或多个q1取代。

38、在某些实施方式中，所述式(i)中，r4选自氢、c1-20烷酰基、c3-7环烷酰基、3-7元杂环烷酰基、c2-6烯基酰基、c6-10芳酰基、5-6元杂芳酰基、c3-7环烷基c2-6烷酰基、c6-10芳基c1-6烷酰基、其中c1-20烷酰基、c3-7环烷酰基、3-7元杂环烷酰基、c6-10芳酰基、5-6元杂芳酰基、c3-7环烷基c2-6烷酰基未经取代或被一个或多个q1取代。

39、在某些实施方式中，所述式(i)中，r5选自氨基、c1-6烷胺基、氨基取代的c1-6烷胺基、-nhcor11、-nhc(o)or14、

40、在某些实施方式中，所述式(i)中，r6选自氢、氘、卤素、氰基、c1-6烷基、c1-6烷羰基。

41、在某些实施方式中，所述式(i)中，r6选自氢、氘、卤素(f、cl、br、i)。

42、在某些实施方式中，所述式(i)中，r7选自c1-6烷基、c3-6环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基。

43、在某些实施方式中，所述式(i)中，r7为苯基。

44、在某些实施方式中，所述式(i)中，r8选自c1-20烷基、c3-6环烷基、c6-10芳基亚甲基。

45、在某些实施方式中，所述式(i)中，r8选自乙基、异丙基、2-乙基丁基、新戊基、环丁基、环戊基、环己基、苄基。

46、在某些实施方式中，所述式(i)中，r9选自c1-6烷基、c3-6环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基。

47、在某些实施方式中，所述式(i)中，r9选自5-6元杂芳基(例如吡啶基)。

48、在某些实施方式中，所述式(i)中，r10选自取代或未取代的以下基团：c1-20烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、3-7元杂环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基，所述取代是被一个或多个q1取代。

49、在某些实施方式中，所述式(i)中，r10a选自氢，r10b选自取代或未取代的c1-8烷基，或r10a、r10b与共同连接的n形成取代或未取代的3-8元杂环烷基或5-10元杂芳基，所述取代是被一个或多个q2取代。

50、在某些实施方式中，所述式(i)中，r11选自c1-20烷基。

51、在某些实施方式中，所述式(i)中，r12为氢。

52、在某些实施方式中，所述式(i)中，r13选自取代或未取代的以下基团：c1-16烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1-乙基丙基)、c3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、3-7元杂环烷基、c2-6烯基、c6-10芳基(例如苯基)、c6-10芳基c1-6烷基、5-6元杂芳基(例如呋喃基)、c1-6双烷氨基c1-6烷基，所述取代是被一个或多个q2取代。

53、在某些实施方式中，所述式(i)中，r14选自c1-20烷基、c2-6烯基、c3-7环烷基(例如环丙基、环己基)、c1-6双烷氨基c1-6烷基。在某些实施方式中，所述式(i)中，r15选自氢、c1-4烷基、苯基c1-2烷基。

54、在某些实施方式中，所述式(i)中，r15选自氢、甲基。

55、在某些实施方式中，所述式(i)中，r16、r17各自独立地选自氢、c1-4烷基；

56、在某些实施方式中，所述式(i)中，r16、r17各自独立地选自氢、甲基。

57、在某些实施方式中，所述式(i)中，n选自1或2。

58、在某些实施方式中，所述式(i)中，q1选自氰基、氨基、羟基、卤素、叠氮基、羧基、c1-6烷基、c3-6环烷基、3-10元杂环烷基、未取代或被r18取代的c6-10芳基、5-10元杂芳基、-or21、-nr22r23。

59、在某些实施方式中，所述式(i)中，q1选自氰基、氨基、羟基、卤素、叠氮基、羧基、c1-3烷基(例如甲基)、c3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、3-6元杂环烷基(例如吗啉基)、未取代或被甲氧基取代的苯基、5-6元杂芳基(例如咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基)、-or21、-nr22r23。

60、在某些实施方式中，所述式(i)中，q2选自卤素、羧基、取代或未取代的以下基团：-or18、-c(＝o)or18、-nr19r20、c1-6烷基、苯基，所述取代选自卤素、氰基、苯基、c1-6烷基。

61、在某些实施方式中，所述式(i)中，r18选自氢、c1-3烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基。

62、在某些实施方式中，所述式(i)中，r19、r20各自独立地选自氢、c1-3烷基、c3-6环烷基。

63、在某些实施方式中，所述式(i)中，q3选自氨基、甲基。

64、在某些实施方式中，所述式(i)中，r21、r22、r23各自独立地选自氢、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基。

65、在某些实施方式中，所述式(i)中，r21、r22、r23各自独立地选自氢、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c3-6环烷基。

66、在某些实施方式中，所述式(i)中化合物的结构选自下式：

67、

68、优选地，式(i-i)所示的化合物的结构选自下式：

69、

70、上述式中，r6选自氢或氘；r2、r3、r4、r7、r8、r10、r10a、r10b、x、y的定义如上。

71、在某些实施方式中，所述式(i)中所示的化合物选自以下任一种：

72、

73、

74、

75、

76、

77、

78、

79、

80、

81、

82、

83、

84、

85、

86、

87、

88、

89、

90、

91、

92、

93、

94、

95、

96、

97、

98、

99、

100、

101、

102、

103、

104、

105、

106、

107、

108、

109、

110、

111、

112、

113、

114、在某些实施方式中，所述化合物选自下组化合物：

115、a1、a2、a3、a4、a5、a6、a62、a63、a64、a65、a66、a69、a75、a77、a83、a85、a88、a91、a94、a98、a103、a105、a110、a111、a132、a133、a137、a138、a147、a153、a155、a161、a164、a168、a169、a170、a171、a172、a177、a178、a179、a180、a193、a194、a195、a196、a197、a198、a199、a200、a201、a202、a203、a204、a205、a206、a207、a246、a247、a256、a261、a268、a271、a272、a279、a291、a292、a310、a311、a312、a313、a314、a315、a322、a323、a324、a325、a326、a327、a328、a329、a330、a331、a332、a333、a334、a335、a350、a351、a352、a353、a354、a355、a372、a373、a374、a375、a376、a377、a380、a382、a385、a390、a391、a399、a400、a402、a403、a406、a418、a419、a420、a421、a422、a423、a426、a428、a434、a435、a436、a437、a438、a439、a440、a441、a442、a443、a444、a445、a446、a447、a448、a449、a466、a467、a468、a469、a470、a471、a484、a485、a486、a487、a488、a501、a502、a503、a504、a505、a506、b1、b3、b14、b15、b16、b39、b40、b41、b42、b43、b44、b45、b46、b84、b85、b86、b104、b111、b122、b148、b149、b150、b151、b168、b169、b170、b171、b184、b185、b186、b187、b238、b240、b243、b248、b249、b257、b258、b260、b261、b264、b274、b278、b279、b286、b287、b291、b294、b295、b296、b301、b305、b306、b307、b308、b309、b310、b311、b312、b327、b328、b329、b330、b331、b332、b347、b364、b365、b366、b367、b368、b369、b374、b375、b414、b415、b416、b417、b422、b423、b424、b425。

116、在某些实施方式中，所述化合物的盐选自氢溴酸盐、盐酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐。

117、本发明的第二方面，提供以下所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药：

118、

119、

120、

121、

122、

123、

124、

125、

126、

127、

128、

129、

130、

131、

132、

133、

134、

135、

136、

137、本发明的第三方面，提供了第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药在制备用于治疗和/或预防、缓解癌症的药物中的用途；或提供第二方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药用于治疗和/或预防、缓解癌症的用途。

138、本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含第一活性成分及药学上可接受的载体；其中，所述的第一活性成分为前述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药。

139、在某些实施方式中，所述药学上可接受的载体优选为缓释剂、缓冲剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、包囊剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、喷雾剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂或吸附载体。

140、在某些实施方式中，所述药物组合物适用于肠胃外、腹膜内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、滑膜内、鞘内给药，肌内注射，玻璃体注射，静脉注射，动脉注射，口服，口腔内、舌下、透皮、气管内、直肠内、皮下和局部给药。

141、本发明的第五方面，提供了本发明第四方面所述的药物组合物的用途，它被用于制备治疗和/或预防、缓解癌症的药物；或用于治疗和/或预防、缓解癌症的用途。

142、根据本发明，在某些实施方式中，所述的癌症选自以下的一种或多种：多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、肝胆癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、阴道癌、睾丸癌、脑癌、宫颈癌、胆囊癌、胆管癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、肾癌、膀胱癌、支气管癌、鳞状细胞癌、淋巴癌、软骨瘤、间皮瘤、纤维瘤、血管瘤、肝母细胞瘤、成骨肉瘤、巨细胞瘤、脑瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤、白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、恶性黑色素瘤、卡波西肉瘤、脂肪瘤、瘢痕瘤、皮肤纤维瘤、成神经细胞瘤。

143、应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

144、发明的效果

145、申请人意外的发现，本发明提供的式(i)所示的化合物其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、几何异构体、同位素标记物或前药或其药物组合物在体内具有显著的抗癌活性，特别是抗多发性骨髓瘤活性，为癌症治疗提供了有效的备选药物，在癌症领域有很好的药用前景。