高香草醇在制备用于治疗卵巢肿瘤药物中的用途

本发明属于医药，具体涉及蜂王上颚腺信息素组分高香草醇（homovanillyl alcohol）在制备治疗卵巢肿瘤药物中的用途。

背景技术：

1、高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer，hgsoc）是最常见的卵巢癌组织学类型，具有高度的遗传异质性和侵袭性。目前针对该疾病治疗以手术和化疗为主，但是也伴随一系列副作用，因此有必要开发新的治疗策略和治疗药物。

2、演化发育生物学研究表明，人类与蜜蜂等远缘动物共享一套高度保守的发育调控基因，即遗传工具箱（genetic toolkit）。例如，蜜蜂进化形成了一种蜂王上颚腺信息素（queen mandibular pheromone，qmp），其可通过抑制工蜂卵巢发育并诱导卵巢细胞凋亡，从而抑制工蜂生殖（duncan, e.j.,

et al. notch signalling mediates reproductiveconstraint in the adult worker honeybee(notch信号介导成年工蜂的生殖抑制).

nature communications, 2016, 7(1): 12427; ronai, i.,

et al. queen pheromoneregulates programmed cell death in the honey bee worker ovary(蜂王信息素调控工蜂卵巢的程序性细胞死亡).

insect molecular biology, 2016, 25(5): 646-652.）。进一步研究发现，蜂王上颚腺信息素还能够抑制白蚁、蚂蚁、甲壳类动物及果蝇等远缘节肢动物的卵巢发育（carlisle, d.b. and c.g. butler. the ‘queen-substance’ ofhoneybees and the ovary-inhibiting hormone of crustaceans(蜜蜂“蜂王物质”和甲壳类动物的卵巢抑制激素).

nature, 1956, 177(4502): 276-277.; camiletti, a.l.,

et

al. honey bee queen mandibular pheromone inhibits ovary development andfecundity in a fruit fly(蜜蜂蜂王上颚腺信息素抑制果蝇的卵巢发育与生殖力).

entomologia experimentalis et applicata, 2013, 147(3): 262-268.）。上述研究提示，蜂王上颚腺信息素能够跨物种调控与细胞增殖相关的高度保守的发育调控通路。基于此，有必要进一步研究蜂王上颚腺信息素是否同样能够对哺乳动物产生跨物种的生物学效应。

3、迄今为止，尚无研究报道蜂王上颚腺信息素或其组成成分具有抑制人类癌细胞增殖的作用。

技术实现思路

1、本发明的目的在于鉴定蜂王上颚腺信息素（queen mandibular pheromone, qmp）中的一种活性组分——高香草醇（homovanillyl alcohol, hva）具有治疗卵巢肿瘤的作用，从而为卵巢肿瘤，尤其是高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer,hgsoc）的安全、有效临床治疗提供一种新的途径。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供了高香草醇（homovanillyl alcohol, hva）在制备用于治疗卵巢肿瘤的药物中的用途。所述高香草醇为蜂王上颚腺信息素（qmp）的组成成分，有时亦称为香草甲醇（vanillylmethanol），其化学名称为2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)乙醇（亦称为4-羟基-3-甲氧基苯乙醇），其分子式为hoc6h3(och3)ch2ch2oh，结构式如式（i）所示，

4、（i）。

5、本发明研究发现，高香草醇能够显著降低卵巢肿瘤细胞的体外存活率，而对正常卵巢细胞无明显抑制作用。同时，高香草醇能够显著抑制小鼠体内卵巢肿瘤的生长。动物实验结果表明，高香草醇在给药剂量不超过480 mg/kg时未观察到明显毒副作用。因此，高香草醇可作为治疗卵巢肿瘤的候选药物进行开发。

6、此外，本发明所验证的卵巢肿瘤为高级别浆液性卵巢癌（high-grade serousovarian cancer, hgsoc）。高级别浆液性卵巢癌是卵巢癌中最常见且侵袭性最强的组织学亚型之一。本发明为高级别浆液性卵巢癌的治疗提供了一种新的治疗方案。

7、进一步的作用机制研究表明，高香草醇通过诱导dna复制叉停滞，抑制处于s期细胞的dna复制，从而抑制卵巢肿瘤细胞增殖。

8、进一步的机理研究推测，异嗜性和多嗜性逆转录病毒受体1（xpr1）可能是介导高香草醇抗肿瘤作用的重要分子靶点。

9、本发明的另一目的在于提供一种用于治疗卵巢癌的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的高香草醇和药学上可接受的载体。

10、本发明所述“治疗有效量”是指能够在受试者治疗疾病过程中产生治疗作用的化合物用量。所述治疗有效量可根据疾病的严重程度以及受试者的身体状况、年龄、体重、性别等因素进行调整。

11、所述药学上可接受的载体是指能够递送治疗有效量活性成分且不影响其生物学活性，并且对宿主或受试者无毒副作用的载体或赋形介质。所述药学上可接受的载体包括一种或多种选自填充剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂的组分。

12、所述药物组合物可按照药典记载的方法制备成相应剂型，其剂型可以为液体制剂或固体制剂。

13、进一步地，所述药物组合物的剂型可以为注射制剂，但不限于此。

14、本发明还提供了所述药物组合物在制备治疗卵巢癌药物中的用途。

15、进一步地，所述卵巢癌包括但不限于高级别浆液性卵巢癌。

16、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

17、本发明首次发现了高香草醇在制备治疗卵巢肿瘤药物中的新用途。高香草醇是蜂王上颚腺信息素（qmp）的组成成分。本发明研究结果表明，高香草醇能够特异性抑制卵巢肿瘤细胞的存活，其作用机制为诱导复制应激并使细胞周期阻滞于s期，从而抑制肿瘤细胞增殖。此外，在治疗有效量范围内，高香草醇未表现出明显的毒副作用，具有良好的生物安全性。因此，本发明为高香草醇在临床上的新用途开发提供了新的思路，并为开发治疗卵巢肿瘤，尤其是高级别浆液性卵巢癌的新药提供了新的途径。

1.高香草醇在制备用于治疗卵巢肿瘤的药物中的用途，其特征在于，所述高香草醇的结构式如式（i）所示，

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述卵巢肿瘤为高级别浆液性卵巢癌。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述高香草醇通过诱导dna复制叉停滞，抑制处于s期细胞的dna复制，从而抑制卵巢肿瘤细胞增殖。

4.一种用于治疗卵巢癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的高香草醇和药学上可接受的载体。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括一种或多种选自填充剂、润湿剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂的组分。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为液体制剂或固体制剂。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射制剂。

8.根据权利要求4-7任一项所述的药物组合物在制备用于治疗卵巢癌药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述卵巢癌为高级别浆液性卵巢癌。