丹酚酸C在治疗肌肉疾病药物中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及一种丹酚酸c在治疗肌肉疾病药物中的应用。

背景技术：

1、骨骼肌萎缩常见于恶病质患者(包括恶性肿瘤、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性肾病、类风湿性关节炎等疾病诱发的恶病质)、老年患者和肌营养不良患者。其表现为蛋白质分解代谢增加，合成代谢不足，导致严重体重下降，肌肉丢失。骨骼肌萎缩的发生不仅降低患者生活质量，缩短患者生存期，而且严重影响患者基础疾病治疗方案的实施，降低药物治疗敏感性，增加并发症发生。

2、骨骼肌萎缩发病机制主要是慢性炎症和氧化应激导致胰岛素抵抗和分解代谢加速，但抗炎和抑制氧化应激对骨骼肌萎缩的防治作用有限，改善胰岛素抵抗和营养治疗也不能改善症状和延长患者生存期。因此，基于认识寻找新突破的发病机制及治疗靶点并进行有效干预，对于骨骼肌萎缩的防治具有重要的意义。

3、丹参(salvia miltiorrhiza bge.)为唇形科鼠尾草属植物，其根供药用，具有活血祛瘀、镇静安神、消肿止痛等良好功效，在心脑血管疾病如冠心病、高脂血症、脑血管疾病等的治疗中发挥着重要作用。丹参的化学成分主要可分为脂溶性成分和水溶性成分两大部分。丹参的传统应用方式为水煎液，因此，水溶性成分应是其重要的药效成分。最初分离出的水溶性成分为丹参素(β-3，4-二羟苯乳酸)，以及多种不同的丹酚酸化合物，包括如丹酚酸a、丹酚酸b、丹酚酸c、丹酚酸d、丹酚酸e、丹酚酸f、丹酚酸g、丹酚酸h、丹酚酸i、迷迭香酸、紫草酸等。药理实验研究表明，丹酚酸在心脑血管方面有重要的药理作用，如具有保护心脏、保护脑损伤等作用，对血栓的形成也有重要的影响。

4、目前有关丹酚酸c在肌肉萎缩、肌营养不良症、肌肉骨骼并发症等方面的直接或间接治疗作用尚没有报道。

技术实现思路

1、鉴于此，本申请的目的在于提供一种如式(i)所示的丹酚酸c在治疗肌肉疾病药物中的应用，

2、

3、在一些实施例方案中，上述肌肉疾病包括少肌症、肌萎缩症、肌营养不良症、肌肉损伤中的一种。

4、在一些实施例方案中，上述治疗和/或预防是指选自如下的一项或多项：促进成肌细胞的分化、改善病理和生理表型、和/或提高氧化磷酸化代谢。

5、在一些实施例方案中，上述促进成肌细胞的分化是指提高成肌红蛋白mb、肌球重链蛋白myhc、和/或肌细胞增强因子2d mef2d的表达。

6、在一些实施例方案中，上述改善病理和生理表型选自如下的一项或多项：提高胰岛素样生长因子基因igf1、胰岛素样生长因子受体基因igf1r、雌激素受体相关受体γ基因esrrg、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1-α基因ppargc1a、蛋白激酶amp激活的催化亚基alpha2基因prkaa2的表达水平。

7、在一些实施例方案中，上述提高氧化磷酸化代谢指提高肉碱棕榈酰转移酶1b基因cpt1b、脂蛋白脂肪酶基因lpl、细胞色素c氧化酶亚基5a基因cox5a、和/或琥珀酸脱氢酶复合铁硫亚基b基因sdhb的表达水平。

8、在一些实施例方案中，上述丹酚酸c通过提高成肌红蛋白mb、肌球重链蛋白myhc、和/或肌细胞增强因子2d mef2d的表达来治疗肌肉疾病。

9、在一些实施例方案中，上述丹酚酸c通过提高胰岛素样生长因子基因igf1、胰岛素样生长因子受体基因igf1r、雌激素受体相关受体γ基因esrrg、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1-α基因ppargc1a、蛋白激酶amp激活的催化亚基alpha2基因prkaa2的表达水平来治疗肌肉疾病。

10、在一些实施例方案中，上述丹酚酸c通过提高肉碱棕榈酰转移酶1b基因cpt1b、脂蛋白脂肪酶基因lpl、细胞色素c氧化酶亚基5a基因cox5a、和/或琥珀酸脱氢酶复合铁硫亚基b基因sdhb的表达水平来治疗肌肉疾病。

11、在一些实施例方案中，上述药物的剂型为片剂、胶囊剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、散剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉针剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、软膏剂、洗剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、软膏剂、硬膏剂中的一种。

12、在本发明应用较佳的实施方式中，上述药物还包括药学上可接受的添加剂或辅料。

13、在一些实施例方案中，药学上可接受的添加剂或辅料选自如下一种或多种：溶剂、缓冲液、乳化剂、悬浮剂、分解剂、崩解剂、分散剂、黏结剂、赋形剂、安定剂、螯合剂、稀释剂、胶凝剂、防腐剂、润湿剂、润滑剂、吸收延迟剂、香味剂、甜味剂、色素以及脂质体中的一种。

14、在本发明应用较佳的实施方式中，药物还包括药学上可接受的盐。

15、在一些实施例方案中，合适的药学可接受盐包括无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸和硫酸，以及有机酸的盐，所述有机酸例如甲磺酸、富马酸、马来酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、乙酰水杨酸、烟酸、氨苯甲酸、d-酸、马尿酸、磷酸和门冬氨酸中的一种。

16、本申请丹酚酸c可以靶向ephb4，并且显著抑制其激酶活性，显著改善骨骼肌功能相关基因mrna水平。丹酚酸c具有良好的防治骨骼肌功能损伤的作用，效果与ephb4抑制剂nvp-bhg712相当。

1.如式(i)所示的丹酚酸c在制备治疗肌肉疾病药物中的应用，

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肌肉疾病包括少肌症、肌萎缩症、肌营养不良症、肌肉损伤中的一种。

3.根据权利要求1或2任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗是指选自如下的一项或多项：促进成肌细胞的分化、改善病理和生理表型、和/或提高氧化磷酸化代谢。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述促进成肌细胞的分化是指提高成肌红蛋白mb、肌球重链蛋白myhc、和/或肌细胞增强因子2d mef2d的表达。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述改善病理和生理表型选自如下的一项或多项：提高胰岛素样生长因子基因igf1、胰岛素样生长因子受体基因igf1r、雌激素受体相关受体γ基因esrrg、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1-α基因ppargc1a、蛋白激酶amp激活的催化亚基alpha2基因prkaa2的表达水平。

6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述提高氧化磷酸化代谢指提高肉碱棕榈酰转移酶1b基因cpt1b、脂蛋白脂肪酶基因lpl、细胞色素c氧化酶亚基5a基因cox5a、和/或琥珀酸脱氢酶复合铁硫亚基b基因sdhb的表达水平。

7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述丹酚酸c通过提高成肌红蛋白mb、肌球重链蛋白myhc、和/或肌细胞增强因子2d mef2d的表达来治疗肌肉疾病。

8.根据权利要求1或2任一项所述的应用，其特征在于，所述丹酚酸c通过提高胰岛素样生长因子基因igf1、胰岛素样生长因子受体基因igf1r、雌激素受体相关受体γ基因esrrg、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1-α基因ppargc1a、蛋白激酶amp激活的催化亚基alpha2基因prkaa2的表达水平来治疗肌肉疾病。

9.根据权利要求1或2任一项所述的应用，其特征在于，所述丹酚酸c通过提高肉碱棕榈酰转移酶1b基因cpt1b、脂蛋白脂肪酶基因lpl、细胞色素c氧化酶亚基5a基因cox5a、和/或琥珀酸脱氢酶复合铁硫亚基b基因sdhb的表达水平来治疗肌肉疾病。