一种作为RUNX2抑制剂的天然酯类化合物在制备治疗血管钙化相关疾病药物中的应用

本发明涉及医药，特别涉及一种作为runx2抑制剂的天然酯类化合物在制备治疗血管钙化相关疾病药物中的应用。

背景技术：

1、据报道，年龄超过60岁的健康人其血管钙化发生率有所提升。此外，一项基于冠脉钙化评分与心血管疾病累积死亡率的研究表明，framingham低风险积分人群的15年心血管累积死亡率可高达30%，暗示了血管钙化是心血管疾病死亡率的关键危险因素，严重影响人群的生存质量和寿命。动脉钙化是指羟基磷灰石在动脉壁内沉积的现象，是慢性肾病和糖尿病常见的并发症。约47%-83%的慢性肾病患者发生动脉钙化，约30%糖尿病患者表现为高分冠状动脉钙化。动脉钙化会降低血管顺应性，并引起心肌缺血等一系列不良心血管事件，患者全因死亡率与钙化程度之间的独立关联也始终显著。目前，动脉钙化无法早期诊断，只有在动脉钙化进展到较严重阶段的时候可以通过ct影像学技术进行诊断。更重要的是，动脉钙化确诊后并没有有效的治疗手段，多项临床研究表明钙磷抑制剂均无法抑制动脉钙化的进展，这也提示钙磷沉积理论在解释动脉钙化发病机制上存在局限。

2、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells, vsmcs）向成骨细胞表型转化是血管钙化的主要原因；而在成骨样平滑肌细胞转化过程中，runt相关转录因子2（runt-related transcription factor 2, runx2）是必须的成骨转录因子，也是驱动vsmcs成骨转变的早期表达调节因子。已有研究表明runx2在哺乳动物动脉钙化中高表达，敲除runx2可以显著降低血管钙化和成骨vsmcs的形成。因此，runx2是血管钙化治疗的重要靶标。探索有效靶向runx2抑制或靶向降解的小分子化合物将为动脉钙化的治疗提出新思路。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供一种作为runx2抑制剂的天然酯类化合物在制备治疗血管钙化相关疾病药物中的应用。

2、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

3、本发明的第一个方面，提供了一种酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备runx2抑制剂中的应用；所述酯类化合物选自以下化合物：

4、、、、、。

5、在一些实施方式中，所述runx2抑制剂用于预防和/或治疗血管钙化相关疾病。

6、本发明的第二个方面，提供了一种酯类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗血管钙化相关疾病药物中的应用；所述酯类化合物选自以下化合物：

7、、、、、。

8、本发明中，上述化合物能够促使runx2与自噬小体lc3b结合，从而靶向降解runx2，从而抑制血管钙化。

9、其中，式i化合物为corilagin，cas号为23094-69-1；能溶于水或者dmso，稳定性良好；可通过口服等多种方式灵活给药。corilagin分子中的羟基、酯基上的氧原子可以与runx2形成氢键作用；羟基与lc3b形成氢键作用；corilagin具有较好的药物安全性和较强的runx2抑制效果和血管钙化抑制效果。

10、式ii化合物为1,2,3,6-tetragalloylglucose，1,2,3,6-四没食子酰葡萄糖，cas号为79886-50-3，能溶于dmso。可通过口服等多种方式灵活给药。具有较好的药物安全性和较强的血管钙化抑制效果，1,2,3,6-tetragalloylglucose 分子中羟基、磷酸基团上的氧原子可以与runx2形成氢键作用、苯环可以与runx2形成π作用；羟基与lc3b形成氢键作用、苯环与lc3b形成π作用；1,2,3,6-tetragalloylglucose具有较好的药物安全性和较强的runx2抑制效果和血管钙化抑制效果。

11、式iii化合物为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nadp），cas号为53-59-8；能溶于水。药物安全性好，可通过口服和静脉注射等多种方式灵活给药。nadp中的羟基、磷酸基团上的氧原子与氧负原子、酰胺基团上的氧原子、呋喃环上的氧原子可以与runx2形成氢键作用；羟基、磷酸基团上的氧原子、氨基与lc3b形成氢键作用，磷酸基团上的氧负离子以及嘌呤环产生盐桥作用和π-阳离子相互作用；nadp具有较好的药物安全性和较强的runx2抑制效果和血管钙化抑制效果。

12、式iv化合物是stafib-2，cas号为2097938-74-2；是一种有效和选择性的转录因子stat5b 抑制剂。能溶于dmso。stafib-2分子中磷酸基团上的羟基、氧原子、-nh-可以与runx2形成氢键作用；羟基、氧原子、酰胺键上的 n与lc3b形成氢键作用，与酰胺键相连的苯环与lc3b形成π作用，与磷酸基团相连的苯环与lc3b形成π-阳离子相互作用；stafib-2具有较好的药物安全性和较强的runx2抑制效果和血管钙化抑制效果。

13、式v化合物为uridine triphosphate (utp) trisodium salt，尿苷三磷酸钠盐，cas号为19817-92-6；是一种嘧啶核苷三磷酸，能溶于水。药物安全性好，可通过口服和静脉注射等多种方式灵活给药。尿苷三磷酸钠盐分子中的羟基、磷酸基团上的氧原子可以与runx2形成氢键作用；磷酸基团中氧负原子产生盐桥作用；羟基、嘧啶环羰基上的氧原子、磷酸基团上的氧原子、嘧啶环上的-nh-可以与lc3b形成氢键作用，lc3b与磷酸基团上的氧氟离子产生盐桥作用；尿苷三磷酸钠盐具有较好的药物安全性和较强的runx2抑制效果和血管钙化抑制效果。

14、在一些实施方式中，所述血管钙化相关疾病包括心血管疾病、血管钙化、与血管钙化相关和/或由血管钙化引起的心血管疾病、与动脉硬化水平升高相关和/或由动脉硬化水平升高引起的心血管疾病、动脉硬化水平升高、左心室肥大、与左心室肥大相关和/或由左心室肥大引起的心血管疾病、与肾病相关和/或由肾病引起的心血管疾病的至少一种。

15、血管钙化(vc)或动脉钙积累的特点是呈羟基磷灰石晶体形式的磷酸钙及其它磷酸钙盐的沉积。vc是一种复杂且受到严格调节的代谢过程，具有许多与骨骼或骨组织中的矿化过程相同的特征。骨和vc的发展和代谢均涉及钙化的局部和全身性的抑制物和诱导物的不平衡。vc的发展所牵涉的主要和关键的步骤包括：

16、(1)正常/健康的血管平滑肌细胞(vsmc)和/或循环干细胞向成骨细胞/骨形成样细胞的转化，以及

17、(2)羟基磷灰石晶体形式的钙沉积。

18、血管钙化过程中的第一个关键且必不可少的步骤是vsmc及其它细胞类型如循环干细胞向成骨细胞样细胞的转化。这些是能够形成骨样结构的细胞。发生可逆分化的能力是vsmc表型的特点；这些细胞在基线上处于其分化的、有收缩性的状态，但会响应上述病理性刺激而进入增殖、合成状态，从而产生细胞外基质(ecm)并发生成骨性分化。该转化由例如在多种慢性疾病下的反复暴露所诱发，包括高血压、肾病、糖尿病、炎症、高磷酸盐血症/高钙血症和氧化应激。在正常或健康状态下，vsmc处于其分化的、有收缩性的状态；然而，当反复暴露在上述病理性诱导物下时，它们表达包括骨形态发生蛋白(bmp：bmp2和bmp4)、成骨转录因子(runx2，也称为核心结合因子α-1亚基(cbfα-1)、osterix等)和信号通路(wnt/β-联蛋白)在内的蛋白质，它们均促进vsmc向成骨细胞样细胞的分化。这些成骨细胞样细胞具有许多与骨形成细胞相同的性质，包括碱性磷酸酶(alp)活性以及骨钙蛋白、骨粘连蛋白和骨桥蛋白(opn)表达的提高。

19、文献中报道的广泛研究提供了证据证明，vc是一种通过诱发或促进钙化的因素和抑制矿化的因素之间的竞争而受到严格调节的过程，[参见例如zhu d , etal.mechanisms and clinical consequences of vascular calcification[j].frontiers in endocrinology, 2012, 3:95.doi:10.3389/fendo.2012.00095.；johnsonrc等(2006), vascular calcification pathological mechanisms andclinicalimplications)”.circ.research:1044-1059]。vc的正调节物(即诱发物或诱导物)是诱导脉管系统中的“成骨细胞样”细胞的形成和在骨生成程序中至关重要的转录因子的上调的调节物。已报道的诱导物有高钙、高磷酸盐、高葡萄糖、尿毒症、骨质疏松、促炎性细胞因子、脂质、巨噬细胞、凋亡、转谷氨酰胺酶-2、高维生素d、转化生长因子β(tgf-β)、血管内皮生长因子(vegf)、甲状旁腺激素(pth)、糖皮质激素和华法林。负调节物(即抑制剂或抑制物)是血管正常表达来抑制矿化的分子，例如焦磷酸盐和基质gla蛋白(mgp)。这些分子的缺乏意味着“失去抑制”，接着导致自发的血管钙化。其它负调节物包括胎球蛋白-a、骨桥蛋白、骨保护素、他汀类、维生素k、二膦酸盐、成纤维细胞生长因子23(fgf23)/klotho蛋白和胰岛素样生长因子1(igf-1)。

20、在一些实施方式中，所述血管钙化包括钙化性动脉粥样硬化、钙化的中层血管病变(也称为mönckeberg’s中层钙化性硬化症)、中层钙化、弹性组织钙化症（elastocalcinosis）、钙化尿毒症性动脉病变、钙化性主动脉瓣膜狭窄或门静脉钙化中的至少一种。

21、在一些实施方式中，与所述钙化性动脉粥样硬化相关的疾病包括动脉粥样硬化、高脂血症、骨质疏松症、高血压、炎症、2型糖尿病、终末期肾病、截肢、弹性假黄瘤、高脂血症、先天性二尖瓣、风湿性心脏病、肝脏疾病中的至少一种。

22、在一些实施方式中，所述心血管疾病是与以下疾病相关的：血管钙化带来的例如动脉粥样硬化、高脂血症、骨质疏松症、高血压、炎症、2型糖尿病、终末期肾病、截肢、弹性假黄瘤、先天性二尖瓣、风湿性心脏病、门静脉高压症或肝脏疾病的至少一种。

23、在一些实施方式中，所述心血管疾病是继发于慢性肾病的。

24、在一些实施方式中，所述慢性肾病是3、4或5期慢性肾病。

25、在一些实施方式中，所述慢性肾病是慢性肾病矿物质和骨骼疾病。

26、用于成像冠状动脉钙化程度(cac)的非对比计算机断层扫描(ct)和用于非侵入性冠状动脉造影(cta)的对比ct是通常用于诊断阻塞性冠心病的发展。也可以使用用于诊断性和预后性心脏评估的放射性核素强度测试、冠状动脉钙扫描和非侵入性冠状动脉血管造影。

27、用于检测和定量冠状动脉钙化(cac)的可能的方法包括，但不限于，x-射线计算机断层扫描和心肌灌流单光子发射计算机断层照相(spect)。

28、血管钙化的另一种诊断方法是联合正电子发射断层扫描(pet)/计算机断层扫描(ct)在胸主动脉壁中的氟18氟脱氧葡萄糖(fdg)摄取。

29、超快速ct可以用于检测动脉粥样硬化性冠心病的存在。

30、电子束计算机断层扫描也可以用于诊断冠状动脉病。

31、血管钙化的另一个测试涉及致丛性和血栓栓塞性肺动脉高压中的斑块组成。慢性血栓栓塞性肺动脉高血压与带有富含血型糖蛋白的松软核心的动脉粥样硬化斑块相关，致丛性肺动脉高血压与纤维状斑块相关。血栓栓塞材料在松软核心的形成中起到关键作用，其中红血球膜衍生的血型糖蛋白是主要成分。因而，研究了慢性血栓栓塞性和致丛性肺动脉高血压(原发性和继发性(eisenmenger综合征))。

32、agatston评分，一种基于沉积的钙斑块的密度测定的钙评分系统，可以用于定量血管钙化。在这一系统中，血管钙化的水平可以通过多检测器计算机断层扫描(mdct)来测量，可以评估agatston评分中进展速率的减弱。(参见，例如sharma et al.,2010,vasc.health risk manag.6:603-611)。

33、进一步的，血管钙化可以使用adragao et al.,2004,nephrol.dial.transplant19:1480-1488中描述的方法评估。

34、用于定量对象中的血管钙化的另一种分析是病变特异性钙评分，其包括由冠状动脉钙化ct检查产生的钙测量方法。这种方法由例如akram and voros,2008,int.j.cardiovac.imaging 14:743-749描述。

35、本发明的第三个方面，提供了一种用于预防和/或治疗血管钙化相关疾病的药物组合物，包括所述的酯类化合物或其药学上可接受的盐。

36、在一些实施方式中，所述药物组合物包括第二药学活性试剂。

37、在一些实施方式中，所述第二药学活性试剂是用于治疗心血管疾病、血管钙化、与血管钙化相关和/或由血管钙化引起的心血管疾病和/或与肾病相关和/或由肾病引起的心血管疾病的活性试剂，例如，醛固酮信号转导抑制剂、血管紧张素ii受体阻断剂、beta-阻断剂、钙离子通道阻断剂、降胆固醇药物、地高辛、利尿剂、变力性治疗、钾或镁、血管扩张剂和/或华法林。

38、在一些实施方式中，所述第二药学活性试剂是用于治疗慢性肾病的活性试剂，例如，血管紧张素ii受体阻断剂、beta-阻断剂、钙离子通道阻断剂、直接肾素信号传导抑制剂、利尿剂、血管舒张剂、促红细胞生成素治疗、铁替代治疗和/或维生素d。

39、在一些实施方式中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

40、在一些实施方式中，所述的药学上可接受的载体的选择因施用途径和作用特点而异，通常是溶剂、增溶剂、填充剂或膨胀剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、着色剂、稳定剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、溶液阻滞剂、吸附剂或助悬剂的至少一种。

41、本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。

42、本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉剂、胶囊、囊片、软胶囊剂、片剂、丸剂、滴丸剂、散剂、冻干物、颗粒剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于滴剂、乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。

43、在用于口服给药的固体剂型中(胶囊、片剂、药丸、糖衣丸、粉未、颗粒等)，本文描述的一种或更多种治疗化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何以下的混合：(1) 填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(3)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)润湿剂，例如甘油、十六醇和单硬脂酸甘油酯；(4)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如，石蜡；(6)吸收加速剂，例如，季铵化合物；(7)吸附剂，例如，高岭土和班脱土；(8)润滑剂，例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物；和(在胶囊、片剂和丸剂的情况中，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充胶囊中的填料，使用这样的赋形剂如乳糖，以及高分子量聚乙二醇等等。

44、用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻以及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇类、聚乙二醇以及山梨聚醇的脂肪酸酯，和其混合物。除了惰性稀释剂之外，口腔组合物还可以包括佐剂例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

45、除了活性化合物之外，悬浮液可以含有悬浮剂，例如，乙氧基异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯，微晶纤维素、偏氢氧化铝、斑脱土、琼脂和黄芪胶，以及其混合物。

46、本发明的第四个方面，提供了一种所述的药物组合物在制备预防和/或治疗血管钙化相关疾病药物中的应用。

47、本发明的第五个方面，提供了一种预防和/或治疗血管钙化相关疾病的方法，包括向患者施用所述的酯类化合物或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物。

48、在一些实施方式中，所述患者具有与参考群体中的runx2水平相比提高的runx2水平。

49、在一些实施方式中，所述runx2的提高的水平分别高于参考群体中runx2的水平的10%~500%；如约10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％或500％。

50、在一些实施方式中，药学上有效的剂量的所述的酯类化合物或其药学上可接受的盐为15mg~1g或0.1~1.5mg/kg；如约15mg、约30mg、约45mg、约60mg、约75mg、约90mg或约1g或约0.1mg/kg、约0.13mg/kg、约0.2mg/kg、约0.26mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg或约1.5mg/kg。

51、在一些实施方式中，所述药学上有效的剂量通过口服或注射给药。

52、在一些实施方式中，所述药学上有效的剂量(i)每7天给药依次；(ii)每14天给药一次；(iii)每21天施用一次；(iiv)每28天施用一次，或(vi)每42天施用一次。

53、在一些实施方式中，所述药学上有效的剂量连续地和/或无限地施用。

54、在一些实施方式中，所述runx2抑制剂降低所述患者的runx2水平。

55、在一些实施方式中，所述降低包括使所述患者的runx2水平趋近与所述参考群体的runx2水平。

56、在一些实施方式中，与参考群体中runx2的水平和/或活性相比，根据本文提供的方法向患者施用的所述的酯类化合物或其药学上可接受的盐的剂量足以降低所述患者中runx2的水平和/或活性至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％，或最多5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或最多100％。

57、在一些实施方式中，所述runx2抑制剂水平和/或活性可以通过本领域已知的或本文描述的任何方法来测定。例如northern印迹、pcr分析、实时pcr分析或本领域已知的或本文描述的任何其他技术，通过评估(例如，定量)样品中runx2的转录的rna来测定。

58、组织样品中runx2的水平也可以利用例如免疫组织化学分析、western印迹、elisa、免疫沉淀、流式细胞计分析或本领域已知的或本文描述的任何其他技术通过分别评估(例如，定量)样品中runx2的蛋白表达水平来测定。

59、定义

60、参考群体

61、在一些实施方式中，利用获自本文描述的参考群体的数据(例如，生物标记物水平或临床症状)来确定从根据本文提供的方法治疗的或要治疗的对象获得的类似数据是病理学上高的(例如，提高的)还是低的(例如，降低的)。

62、在一些实施方式中，参考群体的大小可以是1、5、10、25、50、75、100、200、250、300、400、500或1000个个体。在一些实施方式中，，所述参考群体由随机的志愿者组成。在某些实施方式中，所述参考群体由健康人组成。在一些实施方式中，所述参考群体由与患者群体相同年龄、体重和/或性别的人组成。在一些实施方式中，所述参考群体由没有心血管疾病的人组成。在一些实施方式中，所述参考群体由没有血管钙化的人组成。在一些实施方式中，所述参考群体由没有心血管疾病的人组成。在一些实施方式中，所述参考群体由没有与血管钙化相关和/或由血管钙化引起的心血管疾病的人组成。在某些实施方式中，所述参考群体由没有肾病的人组成。在一些实施方式中，所述参考群体由没有慢性肾病的人组成。在一些实施方式中，所述参考群体由没有动脉硬化水平病理性升高的人组成。在一些实施方式中，所述参考群体由没有与动脉硬化水平升高相关和/或由动脉硬化水平升高引起的心血管疾病的人组成。在一些实施方式中，所述参考群体由没有左心室肥大的人组成。在一些实施方式中，所述参考群体由没有与左心室肥大相关和/或由左心室肥大引起的心血管疾病的人组成。

63、术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

64、“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。

65、“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。

66、当与本文提供的剂量一起使用时，词语“约”是指参考数量的1％、5％或10％以内的任何数量。

67、本发明的有益效果是：

68、本发明的酯类化合物作为runx2抑制剂抑制血管钙化及其进展的药物，为血管钙化的治疗提供了新的思路、靶点和小分子药物。该五种小分子化合物具有较好的药物安全性和较强的血管钙化抑制效果，可以作为抑制血管钙化的候选药物。