玉米素及其衍生物在制备治疗TMEM16A功能异常相关疾病药物中的应用

本发明涉及生物医药，特别是涉及玉米素及其衍生物在制备治疗tmem16a功能异常相关疾病药物中的应用。

背景技术：

1、钙激活氯离子通道tmem16a（transmembrane protein 16a，又称ano1）是一种重要的离子通道蛋白，属于tmem16家族成员，在人体多种组织和细胞中广泛表达，包括肠道上皮细胞、血管平滑肌细胞、气道上皮细胞及炎症相关细胞等。tmem16a通过响应细胞内钙离子浓度变化，调节氯离子跨膜转运，参与维持细胞膜电活动、液体分泌、平滑肌收缩以及炎症反应等多种生理和病理过程。

2、在肠道组织中，tmem16a参与调控肠上皮细胞氯离子分泌，是维持肠道水盐平衡的重要分子。当tmem16a异常激活时，可导致肠上皮细胞氯离子大量外排，引起肠腔内渗透压升高，促进水分进入肠腔，从而导致腹泻发生。因此，抑制tmem16a介导的氯离子分泌，被认为是治疗分泌性腹泻的重要策略之一。

3、除参与肠道液体分泌外，tmem16a还在血管平滑肌和气道相关组织中发挥重要作用。研究发现，tmem16a异常表达或功能改变与血管张力调节、气道平滑肌收缩以及炎症反应密切相关。因此，开发能够安全有效调节tmem16a功能的新型药物分子，对于治疗tmem16a相关疾病具有重要意义。

4、天然产物具有结构多样性、生物活性丰富以及安全性较高等特点，是发现新型离子通道调节剂的重要来源。玉米素是一类天然存在的细胞分裂素类化合物，其衍生物包括顺式玉米素、玉米素核苷以及反式-玉米素-9-β-葡萄糖苷等。目前，玉米素及其衍生物主要应用于植物生长调控领域，已有研究显示其具有抗氧化、抗炎和细胞保护等生物活性。

5、然而，目前尚未有关于玉米素及其衍生物调控tmem16a功能，以及其作为tmem16a调节剂用于治疗腹泻、高血压和哮喘等疾病的报道。因此，筛选并开发具有tmem16a调控活性的玉米素类天然化合物，对于拓展其药理用途以及开发新型tmem16a靶向治疗药物具有重要价值。

6、目前，针对tmem16a功能异常相关疾病的药物开发主要集中于人工合成小分子tmem16a抑制剂，虽然部分化合物能够降低tmem16a介导的氯离子电流，但由于tmem16a属于广泛表达的钙激活氯离子通道，其参与多种正常生理过程，包括上皮液体分泌、平滑肌收缩以及细胞信号调控等，因此现有tmem16a抑制剂在作用选择性、安全性以及体内应用效果方面仍存在不足。

7、具体而言，现有tmem16a抑制剂大多来源于人工合成化合物，其结构类型相对有限，部分化合物存在通道选择性不足的问题，可能同时影响其他离子通道或细胞功能，从而限制其药理应用。此外，部分tmem16a抑制剂虽然能够在体外实验中抑制tmem16a电流，但由于药物稳定性、组织分布以及体内有效浓度维持等因素影响，难以进一步满足临床应用需求。

8、对于分泌性腹泻而言，目前临床治疗药物主要通过减少肠道分泌、调节肠道运动或补充体液等方式缓解症状，但尚缺乏针对肠上皮细胞异常氯离子分泌这一核心病理环节的高效靶向治疗药物。因此，开发能够直接调控tmem16a功能、降低异常氯离子分泌的新型药物分子，对于改善分泌性腹泻具有重要意义。

9、此外，虽然已有研究发现tmem16a参与血管平滑肌收缩调节以及气道相关生理过程，但目前针对tmem16a功能异常相关高血压和哮喘等疾病的有效调节剂仍较为缺乏，尤其缺少来源天然、安全性较高且具有明确作用机制的tmem16a调节分子。

10、产生上述问题的主要原因在于：一方面，tmem16a结构复杂，其通道活性受到细胞内钙离子浓度、膜电位以及蛋白构象变化等多因素调控，导致高选择性调节分子的筛选难度较大；另一方面，目前对于天然产物调控tmem16a功能的研究较少，尚未建立系统的天然小分子筛选体系。

11、因此，如何筛选并开发具有tmem16a调节活性的天然化合物，并将其应用于治疗tmem16a异常相关疾病，成为目前亟需解决的技术问题。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供了玉米素及其衍生物在制备治疗tmem16a功能异常相关疾病药物中的应用，以解决现有tmem16a调节药物来源有限、选择性不足以及缺乏天然tmem16a抑制剂的问题。本发明发现玉米素、顺式玉米素、玉米素核苷和反式-玉米素-9-β-葡萄糖苷能够抑制tmem16a通道功能，可作为tmem16a抑制剂，并用于制备治疗腹泻、高血压和哮喘等tmem16a功能异常相关疾病的药物。本发明为tmem16a靶向药物开发提供新的候选分子和技术方案。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、本发明提供了玉米素及其衍生物在制备治疗tmem16a功能异常相关疾病药物中的应用。

4、优选的，所述玉米素包括反式玉米素和/或顺式玉米素。

5、优选的，所述玉米素的衍生物包括玉米素核苷和/或反式-玉米素-9-β-葡萄糖苷。

6、优选的，所述tmem16a功能异常相关疾病包括腹泻。

7、优选的，所述腹泻包括分泌性腹泻、炎症性腹泻和动力性腹泻中的一种或几种。

8、优选的，所述tmem16a功能异常相关疾病包括高血压。

9、优选的，所述高血压由血管紧张素ⅱ诱导。

10、优选的，所述tmem16a功能异常相关疾病包括过敏性哮喘。

11、优选的，所述过敏性哮喘由卵清蛋白诱导。

12、本发明还提供了一种治疗tmem16a功能异常相关疾病的药物，包括玉米素及其衍生物和辅料；

13、所述玉米素包括反式玉米素和/或顺式玉米素；

14、所述玉米素的衍生物包括玉米素核苷和/或反式-玉米素-9-β-葡萄糖苷。

15、本发明通过检测玉米素及其衍生物对tmem16a通道功能的影响，明确其对tmem16a介导离子转运的调控作用；通过细胞实验和动物模型验证其对tmem16a相关疾病的治疗作用。

16、其中，本发明区别于现有技术的技术特征在于：首次发现玉米素及其衍生物具有tmem16a抑制活性，并将其应用于tmem16a功能异常相关疾病的治疗。

17、本发明的有益效果：

18、本发明通过利用玉米素及其衍生物作为tmem16a调节剂的技术手段，通过抑制钙激活氯离子通道tmem16a介导的离子转运功能，降低异常氯离子分泌、气道平滑肌收缩及血管平滑肌兴奋等病理过程，从而达到改善tmem16a功能异常相关疾病的技术效果。

19、具体而言，本发明发现玉米素（反式玉米素）、顺式玉米素、玉米素核苷和反式-玉米素-9-β-葡萄糖苷能够调控tmem16a通道活性，降低tmem16a介导的氯离子电流，并进一步改善由tmem16a异常激活引起的分泌性腹泻、过敏性哮喘和血管收缩相关高血压等疾病表型。

20、通过细胞水平和动物模型验证表明玉米素及其衍生物能够显著抑制hek293细胞中的tmem16a全细胞电流；通过抑制tmem16a在分泌性腹泻、炎症性腹泻和动力性腹泻小鼠模型中表现出不同的缓解效果；对于ang ii诱导高血压模型小鼠和ova诱导的小鼠哮喘均有治疗效果。

21、因此，本发明提供了一类来源于天然化合物的新型tmem16a调节剂，拓展了玉米素及其衍生物的药物应用范围，解决了现有tmem16a调节药物来源有限、天然抑制剂缺乏以及治疗tmem16a相关疾病药物选择不足的问题，为开发治疗腹泻、高血压和哮喘等tmem16a功能异常相关疾病的药物提供了新的技术方案。