一种抗皮肤过敏的复合外用制剂及其制备方法与流程

本发明属于外用皮肤制剂，具体涉及一种抗皮肤过敏的复合外用制剂及其制备方法。

背景技术：

1、皮肤过敏通常伴随红斑、瘙痒、干燥及皮肤屏障功能下降等表现，外用制剂除了需要缓解局部炎症和刺激反应外，还需要兼顾角质层脂质补充及屏障状态改善。甘草次酸具有一定的皮肤抗炎应用基础，神经酰胺、胆固醇、脂肪酸及植物鞘氨醇等则常用于构建皮肤屏障修护体系，因此，将活性调理成分与屏障脂质进行复合已成为相关外用制剂的重要研究方向。

2、例如，中国专利cn105792810a公开了一种用于表皮修复的配方，其中将18β-甘草次酸与鞘脂、胆固醇类及长链脂肪酸等组分组合，用于改善受损表皮屏障并发挥抗炎作用。中国专利cn117398293b进一步公开了一种舒缓修护脂质体体系，将神经酰胺np、硬脂醇甘草亭酸酯、磷脂酰胆碱、胆甾醇及植物鞘氨醇等共同配伍，并通过有机相预处理和微射流均质改善神经酰胺的分散稳定性及舒缓修护性能。此外，cn112336649b还公开了由神经酰胺、磷脂、胆固醇、脂肪酸和植物鞘氨醇等构成的脂溶性活性物共输送载体，以改善神经酰胺及脂溶性成分的皮肤输送性能。

3、上述研究表明，多组分脂质复合和载体化能够在一定程度上改善活性物质的分散及皮肤应用性能，但现有方案总体仍主要依赖活性成分与磷脂、神经酰胺等组分的物理复配或载体包载。对于甘草次酸这类疏水性较强的活性物质，其在多脂质含水体系中的相容性、稳定分散状态以及与植物鞘氨醇等组分共同存在时的体系稳定性仍有进一步改善空间。

技术实现思路

1、为解决上述背景技术中提到的不足，本发明的目的在于提供一种抗皮肤过敏的复合外用制剂及其制备方法，通过构建磷脂型改性甘草次酸，并与植物鞘氨醇、神经酰胺np、胆固醇及亚油酸等协同复配，经成膜、水化和均质制得稳定的复合外用制剂。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

3、一种抗皮肤过敏的复合外用制剂，以所述复合外用制剂总量为100重量份计，包括以下重量份的原料：磷脂型改性甘草次酸0.2～1.5份、植物鞘氨醇0.05～0.30份、神经酰胺np 0.10～0.80份、胆固醇0.10～0.50份、亚油酸0.10～0.50份、氢化大豆磷脂酰胆碱0.5～3.0份、保湿剂5～11份、增稠剂0.2～0.8份和纯化水余量；

4、所述磷脂型改性甘草次酸为18β-甘草次酸的c30位羧基与1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱的羟基经酯化连接形成的磷脂型甘草次酸衍生物。

5、进一步优选地，以所述磷脂型改性甘草次酸制备产物的总质量为基准，其中残余游离18β-甘草次酸的质量含量不高于3.0%，残余1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱的质量含量不高于1.0%。

6、进一步优选地，所述磷脂型改性甘草次酸与植物鞘氨醇的质量比为4:1～6:1，所述植物鞘氨醇与神经酰胺np的质量比为1:2～1:3，所述神经酰胺np、胆固醇和亚油酸的质量比为1:(0.60～1.00):(0.60～1.00)。

7、进一步优选地，所述保湿剂由甘油和1,3-丙二醇组成，其中甘油为3～6份，1,3-丙二醇为2～5份；所述增稠剂为羟乙基纤维素。

8、一种抗皮肤过敏的复合外用制剂的制备方法，包括如下步骤：

9、s1、将磷脂型改性甘草次酸、神经酰胺np、胆固醇、亚油酸和氢化大豆磷脂酰胆碱分散于有机溶剂中，加入游离碱形式的植物鞘氨醇进行共分散，得到复合脂质混合液，所述植物鞘氨醇在加入前不进行酸加成盐处理；

10、s2、将步骤s1所得复合脂质混合液减压除去有机溶剂，形成复合脂质膜；

11、s3、采用含部分保湿剂的水相对步骤s2所得复合脂质膜进行水化和均质，得到复合脂质预分散液；

12、s4、采用增稠剂制备凝胶基质，将步骤s3所得复合脂质预分散液冷却后加入所述凝胶基质中，混合均匀，以纯化水补足至100重量份，得到所述抗皮肤过敏的复合外用制剂。

13、进一步优选地，步骤s1之前还包括磷脂型改性甘草次酸的制备步骤，所述制备步骤中，18β-甘草次酸与1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱在二环己基碳二亚胺和4-羟基吡啶作用下进行酯化反应；所述18β-甘草次酸、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、二环己基碳二亚胺和4-羟基吡啶的摩尔用量比为1:(1.0～1.2):(1.2～1.8):(4～6)。

14、进一步优选地，所述磷脂型改性甘草次酸的制备包括如下步骤：

15、a1、将18β-甘草次酸和1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱加入无水氯仿中，在氮气保护下混合均匀；

16、a2、加入4-羟基吡啶，将体系冷却至0～5℃，再加入二环己基碳二亚胺，于0～5℃反应20～40min，随后升温至20～25℃反应36～60h，得到含磷脂型改性甘草次酸的反应液；

17、a3、将步骤a2所得反应液过滤除去二环己基脲及不溶性副产物，经浓缩后采用硅胶柱色谱进行纯化，以纯化所得产物的总质量为基准，使其中残余游离18β-甘草次酸的质量含量不高于3.0%，残余1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱的质量含量不高于1.0%；

18、a4、将符合步骤a3所述残余控制要求的组分减压除去溶剂并真空干燥，得到所述磷脂型改性甘草次酸。

19、进一步优选地，所述保湿剂为甘油和1,3-丙二醇，所述增稠剂为羟乙基纤维素；步骤s3中，采用含甘油和1,3-丙二醇的水相于55～60℃对所述复合脂质膜水化30～45min，经高速剪切均质得到复合脂质预分散液；步骤s4中，将所述复合脂质预分散液冷却至不高于40℃后与羟乙基纤维素凝胶基质混合。

20、本发明的有益效果：

21、本发明通过对甘草次酸进行磷脂型改性，并与植物鞘氨醇、神经酰胺np、胆固醇、亚油酸及氢化大豆磷脂酰胆碱进行复配，有利于提高甘草次酸在多脂质外用体系中的分散性和相容性，减少活性组分在制剂储存及使用过程中出现局部富集、析出或分布不均的现象。同时，植物鞘氨醇采用游离碱形式参与体系构建，避免预先成盐对其存在状态和制剂配伍造成额外影响，使其能够与神经酰胺np、胆固醇及亚油酸共同发挥皮肤屏障调理作用。通过控制改性甘草次酸中残余游离甘草次酸及未反应磷脂原料的含量，可进一步降低残余组分对制剂稳定性和皮肤应用性能的不利影响。制备过程中采用共分散、减压成膜、水化均质及凝胶复配的方式，使多种脂质活性组分能够较均匀地分布于水性凝胶体系中，有助于提高制剂的储存稳定性和使用均一性。

1.一种抗皮肤过敏的复合外用制剂，其特征在于，以所述复合外用制剂总量为100重量份计，包括以下重量份的原料：磷脂型改性甘草次酸0.2～1.5份、植物鞘氨醇0.05～0.30份、神经酰胺np 0.10～0.80份、胆固醇0.10～0.50份、亚油酸0.10～0.50份、氢化大豆磷脂酰胆碱0.5～3.0份、保湿剂5～11份、增稠剂0.2～0.8份和纯化水余量；

2.根据权利要求1所述的一种抗皮肤过敏的复合外用制剂，其特征在于，以所述磷脂型改性甘草次酸制备产物的总质量为基准，其中残余游离18β-甘草次酸的质量含量不高于3.0%，残余1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱的质量含量不高于1.0%。

3.根据权利要求1所述的一种抗皮肤过敏的复合外用制剂，其特征在于，所述磷脂型改性甘草次酸与植物鞘氨醇的质量比为4:1～6:1，所述植物鞘氨醇与神经酰胺np的质量比为1:2～1:3，所述神经酰胺np、胆固醇和亚油酸的质量比为1:(0.60～1.00):(0.60～1.00)。

4.根据权利要求1所述的一种抗皮肤过敏的复合外用制剂，其特征在于，所述保湿剂由甘油和1,3-丙二醇组成，其中甘油为3～6份，1,3-丙二醇为2～5份；所述增稠剂为羟乙基纤维素。

5.一种权利要求1～4任一项所述抗皮肤过敏的复合外用制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

6.根据权利要求5所述的一种抗皮肤过敏的复合外用制剂的制备方法，其特征在于，步骤s1之前还包括磷脂型改性甘草次酸的制备步骤，所述制备步骤中，18β-甘草次酸与1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱在二环己基碳二亚胺和4-羟基吡啶作用下进行酯化反应；所述18 β-甘草次酸、1-棕榈酰-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、二环己基碳二亚胺和4-羟基吡啶的摩尔用量比为1:(1.0～1.2):(1.2～1.8):(4～6)。

7.根据权利要求6所述的一种抗皮肤过敏的复合外用制剂的制备方法，其特征在于，所述磷脂型改性甘草次酸的制备包括如下步骤：

8.根据权利要求5所述的一种抗皮肤过敏的复合外用制剂的制备方法，其特征在于，所述保湿剂为甘油和1,3-丙二醇，所述增稠剂为羟乙基纤维素；步骤s3中，采用含甘油和1,3-丙二醇的水相于55～60℃对所述复合脂质膜水化30～45min，经高速剪切均质得到复合脂质预分散液；步骤s4中，将所述复合脂质预分散液冷却至不高于40℃后与羟乙基纤维素凝胶基质混合。