基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法

本申请涉及生物医学检测与疾病预警，尤其是涉及基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法。

背景技术：

1、膀胱癌是全球常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，成纤维细胞生长因子受体3（fgfr3）是膀胱癌中突变率最高的基因之一，fgfr3突变型膀胱癌在脂质代谢方面具有独特的重编程特征：fgfr3信号通过pi3k-mtorc1通路促进srebp1的剪切和活化，进而上调scd1和elovl6等关键脂质合成酶的表达，影响鞘脂代谢网络的整体流向。鞘脂是细胞膜的重要结构成分，鞘脂代谢物不仅参与膜结构维持，还作为信号分子调控细胞增殖、凋亡和迁移，其异常变化可作为肿瘤早期预警的潜在标志物；尿液外泌体作为非侵入性液体活检的理想载体，可携带来源于泌尿系统细胞的鞘脂代谢物，为膀胱癌的无创预警提供了可能。

2、膀胱癌的现有无创检测方法主要包括尿脱落细胞学检查和尿液fish（荧光原位杂交）检测，但其灵敏度有限，尤其是对低级别和非肌层浸润性膀胱癌的检出率较低；同时现有技术中还有通过机器学习模型进行预警的方案，一方面，现有的机器学习模型未针对fgfr3突变状态作针对性分析；另一方面，机器学习模型的可解释性差，临床部署的法规门槛高。因此，如何提供一种以fgfr3突变状态作为输入变量、对早期肿瘤检测灵敏度高且解释性强的预警方法是本发明要解决的根本问题。

技术实现思路

1、为了提供一种以fgfr3突变状态作为输入变量、对早期肿瘤检测灵敏度高且解释性强的预警方法，本申请提供了基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法，采用如下的技术方案：

2、基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法，包括：

3、获取尿液外泌体中鞘脂代谢物浓度，检测获得fgfr3状态变量；

4、根据鞘脂代谢物浓度构建若干个基础功能比值，根据fgfr3状态变量分别确定健康人群基线比值，计算基础功能比值与对应的健康人群基线比值的对数偏离度；根据对数偏离度及fgfr3条件依赖权重计算静态代谢失稳指数；

5、根据fgfr3状态变量及鞘脂代谢物浓度建立若干组常微分方程组，根据常微分方程组求解健康稳态点并计算偏离指数；在健康稳态点处线性化得到雅可比矩阵，根据偏离指数及雅可比矩阵确定动力学失稳指数；

6、根据fgfr3状态变量确定健康人群基准参数，计算相对健康人群基准参数的距离指数及熵指数，通过距离指数及熵指数定义多源失稳指数；

7、根据静态代谢失稳指数、动力学失稳指数及多源失稳指数及fgfr3状态变量判断预警等级。

8、可选地，所述鞘脂代谢物包括神经酰胺cer、鞘磷脂sm、鞘氨醇sph、鞘氨醇-1-磷酸s1p和葡萄糖神经酰胺glccer；

9、所述fgfr3状态变量，代表fgfr3野生型，代表fgfr3激活突变型；

10、所述基础功能比值包括神经酰胺与鞘磷脂比值、鞘氨醇-1-磷酸与鞘氨醇比值、葡萄糖神经酰胺与神经酰胺比值、长链神经酰胺与短链神经酰胺比值；所述长链神经酰胺的酰基链碳原子数大于等于22，所述短链神经酰胺的酰基链碳原子数小于等于18。

11、可选地，所述fgfr3条件依赖权重根据基础权重及突变增量权重确定；所述基础权重由通量控制分析确定，所述突变增量权重根据fgfr3状态变量确定，当时，突变增量权重为0；当时，突变增量权重为大于0的预设值；

12、所述静态代谢失稳指数计算的过程包括：

13、将各比值的对数偏离度及对应fgfr3条件依赖权重进行加权求和并归一化，获得静态代谢失稳指数。

14、可选地，所述常微分方程组包括神经酰胺变化率方程、鞘磷脂变化率方程、鞘氨醇变化率方程、鞘氨醇-1-磷酸变化率方程及葡萄糖神经酰胺变化率方程；

15、根据fgfr3状态变量修正常微分方程组中的速率常数；

16、所述动力学失稳指数确定的过程包括：

17、求解雅可比矩阵的全部特征值，取所有特征值实部的最大值作为稳定性指数；

18、取偏离指数与稳定性惩罚项中的较大值作为动力学失稳指数，当稳定性指数大于0时，稳定性惩罚项取值为2，否则取值为0。

19、可选地，所述马氏距离计算的过程包括：

20、取全部鞘脂代谢物浓度数据与四个基础功能比值组合为观测向量，计算该观测向量相对于对应fgfr3分层下健康人群均值向量的马氏距离，根据马氏距离确定距离指数。

21、可选地，所述熵指数计算的过程包括：

22、计算所有鞘脂代谢物的归一化丰度比例，根据归一化丰度比例计算香农熵，取香农熵对于对应fgfr3分层下健康人群熵均值的绝对偏离，将绝对偏离除以该分层下健康人群熵的标准差，得到熵指数。

23、可选地，所述多源失稳指数为距离指数与熵指数的加权和。

24、可选地，所述方法还包括：

25、根据鞘氨醇-1-磷酸与鞘氨醇比值的时间序列建立gm(1,1)灰色预测模型；

26、对原始序列进行一次累加生成得到累加序列，计算背景值序列，利用最小二乘闭式解求解模型的发展系数和灰色作用量，预测下一时刻的比值；

27、计算历史残差的标准差，取最新实测值相对于预测值的残差绝对值除以两倍历史残差标准差，得到灰色趋势指数；

28、所述多源失稳指数为距离指数、熵指数及灰色趋势指数的加权和。

29、可选地，判断预警等级的过程包括：

30、将静态代谢失稳指数、动力学失稳指数及多源失稳指数的加权和作为综合风险评分，根据fgfr3状态变量获取对应的分层预警阈值；

31、将综合风险评分与分层预警阈值进行比较，确定对应的预警等级，各预警等级对应常规随访、缩短随访间隔、影像学复查和膀胱镜活检的递进式临床行动建议。

32、可选地，所述fgfr3状态变量的激活突变型至少包括s249c、r248c和y375c亚型；

33、所述鞘脂代谢物浓度中，代谢物种类大于等于12，包括至少3种不同酰基链长度的神经酰胺、至少3种不同酰基链长度的鞘磷脂、鞘氨醇、鞘氨醇-1-磷酸及至少2种不同糖基化神经酰胺。

34、综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：

35、本发明通过将fgfr3突变状态作为鞘脂代谢分析过程的分层变量，对突变型和野生型分别建立差异化的基线参数和预警阈值，克服了现有模型的缺陷；通过从静态代谢失稳指数、动力学失稳指数及多源失稳指数三个维度综合评估，覆盖更全面的异常信号，进而提高预警的准确性；同时本发明中的分析过程可解释性强，更利于进行临床部署。

1.基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法，其特征在于，所述鞘脂代谢物包括神经酰胺cer、鞘磷脂sm、鞘氨醇sph、鞘氨醇-1-磷酸s1p和葡萄糖神经酰胺glccer；

3.根据权利要求2所述的基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法，其特征在于，所述fgfr3条件依赖权重根据基础权重及突变增量权重确定；所述基础权重由通量控制分析确定，所述突变增量权重根据fgfr3状态变量确定，当时，突变增量权重为0；当时，突变增量权重为大于0的预设值；

4.根据权利要求2所述的基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法，其特征在于，所述常微分方程组包括神经酰胺变化率方程、鞘磷脂变化率方程、鞘氨醇变化率方程、鞘氨醇-1-磷酸变化率方程及葡萄糖神经酰胺变化率方程；

5.根据权利要求2所述的基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法，其特征在于，所述马氏距离计算的过程包括：

6.根据权利要求2所述的基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法，其特征在于，所述熵指数计算的过程包括：

7.根据权利要求2所述的基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法，其特征在于，所述多源失稳指数为距离指数与熵指数的加权和。

8.根据权利要求2所述的基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法，其特征在于，所述方法还包括：

9.根据权利要求1所述的基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法，其特征在于，判断预警等级的过程包括：

10.根据权利要求1所述的基于鞘脂代谢物检测的膀胱癌预警方法，其特征在于，所述fgfr3状态变量的激活突变型至少包括s249c、r248c和y375c亚型；