一种用于治疗或缓解IC/BPS的药物组合物及其应用的制作方法

本发明涉及生物医药，具体涉及一种用于治疗间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（ic/bps）的药物组合物及其应用，尤其涉及阿瑞匹坦与nlrp3抑制剂mcc950的联合应用。

背景技术：

1、间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（ic/bps）是一种病因不明、机制复杂的慢性难治性泌尿系统疾病，其临床特征表现为与膀胱充盈相关的疼痛、尿频、尿急等，严重影响患者的生活质量。

2、现有技术中，ic/bps的治疗策略主要为对症治疗，多种手段均仅能暂时缓解症状，未能有效阻断ic/bps发生发展的核心病理环节（即神经-免疫炎症环路）。大量研究表明，ic/bps的疼痛和排尿功能障碍与膀胱局部神经源性炎症和免疫炎症小体（特别是nlrp3炎症小体）的过度激活密切相关。感觉神经末梢释放的p物质（sp）等神经肽，可激活nk1r，诱发神经源性炎症；同时，膀胱组织内的巨噬细胞等免疫细胞中nlrp3炎症小体激活，释放大量促炎因子如il-1β、tnf-α，形成炎症级联反应，敏化感觉神经，加剧疼痛和排尿反射异常。

3、mcc950（cp-456773）是目前特异性最高、应用最广泛的nlrp3炎症小体选择性抑制剂。该化合物曾进入临床ⅱ期研究，用于痛风、心血管炎症等疾病探索，后因代谢特性不佳、安全性与成药性限制终止临床开发，目前仅用于临床前基础与动物实验。在泌尿系及疼痛相关模型中，mcc950可显著减轻膀胱慢性炎症、降低神经敏化、改善排尿异常与疼痛行为，是验证nlrp3通路在ic/bps中作用的经典工具药，为靶向nlrp3炎症小体的药物研发提供关键依据。

4、阿瑞匹坦（aprepitant）是目前唯一临床获批、应用最广泛的口服nk1r拮抗剂，主要用于预防化疗所致恶心呕吐，也可用于术后止吐，安全性与耐受性良好。其可透过血脑屏障、阻断中枢与外周sp-nk1r信号，抑制痛觉敏化与炎症放大。

5、尽管已有研究提示nk1r拮抗剂（如阿瑞匹坦）或nlrp3抑制剂（如mcc950）在膀胱炎症或疼痛模型中具有潜在治疗价值，但现有技术中从未公开或暗示将两者联合用于治疗ic/bps，更未揭示两者联合能否产生协同增效作用，以及具体的协同机制和优选的给药方案。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的不足，本发明提供一种用于治疗或缓解ic/bps的药物组合物及其应用，其针对ic/bps核心病理特征（炎症级联反应与感觉神经敏化），同时阻滞感觉神经肽sp及炎症小体，从而在疾病机制层面实现对ic/bps的干预，而非单纯的症状缓解，力争对ic/bps的治疗实现从对症到对因的范式转变。

2、为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明的第一方面，提供一种用于治疗或缓解ic/bps的药物组合物，包含阿瑞匹坦和nlrp3炎症小体抑制剂mcc950。

4、阿瑞匹坦是目前唯一临床广泛批准的口服nk1r拮抗剂，具有良好的安全性和血脑屏障透过性，能够有效阻断中枢和外周的sp-nk1r信号通路。

5、mcc950是目前特异性最高的nlrp3炎症小体选择性小分子抑制剂，是验证nlrp3通路在多种炎症性疾病中作用的经典工具药。

6、进一步地，所述阿瑞匹坦与所述nlrp3炎症小体抑制剂mcc950的摩尔用量比为1:1。

7、进一步地，所述阿瑞匹坦与所述nlrp3炎症小体抑制剂mcc950的浓度均为10μm。

8、本发明不仅提出了联合用药的概念，更通过大量实验摸索，提供了优选的药物种类（阿瑞匹坦和mcc950）、优选的剂量配比（1:1）、优选的使用浓度（10μm）、优选的给药剂量（30mg/kg）和优选的给药方案（每2日一次，连续给药3次），为后续临床转化和药物开发提供了坚实的技术支撑。

9、本发明的第二方面，提供一种用于治疗或缓解ic/bps的联合用药物，包含分开、同时或依次给药的阿瑞匹坦和nlrp3炎症小体抑制剂mcc950。

10、进一步地，所述阿瑞匹坦与所述nlrp3炎症小体抑制剂mcc950的摩尔用量比为1:1。

11、进一步地，所述阿瑞匹坦与所述nlrp3炎症小体抑制剂mcc950的浓度均为10μm。

12、具体地，所述阿瑞匹坦和mcc950的联合给药方式为腹腔注射。但根据临床需要，也可以为口服、静脉注射、皮下注射、经皮给药或膀胱内灌注等给药途径。

13、本发明的第三方面，提供一种上述药物组合物或上述联合用药物在制备用于治疗或缓解ic/bps的药物中的应用。

14、本发明首次揭示了阿瑞匹坦与mcc950联合应用的协同作用机制：两者联用能够协同性地抑制巨噬细胞（特别是膀胱组织中的cd11b⁺/f4/80⁺巨噬细胞）释放tnf-α。tnf-α是连接神经源性炎症和免疫炎症的关键促炎细胞因子。通过协同抑制tnf-α，本发明有效阻断了神经-免疫炎症的恶性循环，从而从根源上缓解了ic/bps的疼痛和排尿功能障碍。

15、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

16、（1）本发明通过体内动物实验和体外细胞实验首次证明，阿瑞匹坦与mcc950联合使用能够产生协同作用，在动物模型中，联合用药组在缓解疼痛（旷场实验、刻板行为评分）、改善尿频（尿斑实验）和减轻膀胱组织病理损伤（he染色）方面，效果均显著优于单独使用阿瑞匹坦或mcc950的组别。

17、（2）本发明精准靶向ic/bps的两大核心病理机制：sp-nk1r介导的神经源性炎症和nlrp3炎症小体介导的免疫炎症。通过协同抑制关键促炎因子tnf-α的释放，有效阻断神经-免疫炎症环路，有望从根本上改变疾病进程，突破现有对症治疗的局限。

18、（3）本发明不仅提出了联合用药的概念，更通过大量实验摸索，提供了优选的药物种类（阿瑞匹坦和mcc950）、优选的剂量配比（1:1）、优选的使用浓度（10μm）、优选的给药剂量（30mg/kg）和优选的给药方案（每2日一次，连续给药3次），为后续临床转化和药物开发提供了坚实的技术支撑。

19、（4）阿瑞匹坦已是临床获批药物，其安全性数据完备；mcc950尽管因安全性问题终止了临床开发，但其作为工具药验证了靶点的有效性。本发明通过联合用药，可能在达到相同疗效的前提下降低mcc950的剂量，从而规避其毒性，或为开发新型、安全的nlrp3抑制剂与nk1r拮抗剂的联合方案指明了方向。

1.一种用于治疗或缓解ic/bps的药物组合物，其特征在于，包含阿瑞匹坦和nlrp3炎症小体抑制剂mcc950。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述阿瑞匹坦与所述nlrp3炎症小体抑制剂mcc950的摩尔用量比为1:1。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述阿瑞匹坦与所述nlrp3炎症小体抑制剂mcc950的浓度均为10μm。

4.一种用于治疗或缓解ic/bps的联合用药物，其特征在于，包含分开、同时或依次给药的阿瑞匹坦和nlrp3炎症小体抑制剂mcc950。

5.根据权利要求4所述的联合用药物，其特征在于，所述阿瑞匹坦与所述nlrp3炎症小体抑制剂mcc950的摩尔用量比为1:1。

6.根据权利要求5所述的联合用药物，其特征在于，所述阿瑞匹坦与所述nlrp3炎症小体抑制剂mcc950的浓度均为10μm。

7.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物或权利要求4-6中任一项所述的联合用药物在制备用于治疗或缓解ic/bps的药物中的应用。