丁内酯3在制备治疗桥本甲状腺炎的药物中的应用的制作方法

本发明属于桥本甲状腺炎疾病治疗，具体涉及丁内酯3在制备治疗桥本甲状腺炎的药物中的应用。

背景技术：

1、桥本甲状腺炎（hashimoto's thyroiditis，ht）又称桥本氏病，慢性淋巴细胞性甲状腺炎或自身免疫性甲状腺炎，是一种器官特异性自身免疫性疾病，由体内抗体攻击甲状腺细胞所致，其主要表现包括甲状腺组织淋巴细胞浸润、滤泡结构进行性破坏、甲状腺自身抗体升高及甲状腺功能异常。现有桥本甲状腺炎的常规临床管理主要依据甲状腺功能状态进行随访或甲状腺激素替代。对于甲状腺功能正常而仅tpoab和/或tgab升高的患者，通常采取定期随访；对于已经发生甲状腺功能减退的患者，主要采用左甲状腺素纠正激素缺乏。上述治疗并非以逆转甲状腺自身免疫过程或修复已受损的甲状腺组织为直接目标。尽管硒补充等干预在部分研究中被报道可以降低某些甲状腺自身抗体，但研究结果存在较大异质性，其对tgab、甲状腺组织炎症和滤泡破坏、甲状腺功能及长期疾病进展的影响尚不一致。现阶段仍缺乏被主流临床指南推荐、能够稳定且可重复地同时降低tpoab和tgab、减轻甲状腺组织炎症及滤泡结构破坏，并改善甲状腺功能异常的疾病修饰性药物。

2、丁内酯3（butyrolactone 3）亦称mb-3，cas号为778649-18-6，化学名称为（2s，3r）-4-亚甲基-5-氧代-2-丙基四氢呋喃-3-羧酸（(2s,3r)-4-methylidene-5-oxo-2-propyloxolane-3-carboxylic acid），分子式为c9h12o4，分子量为184.19，结构式如下式（i）所示：

3、（i）。

4、zhang y等人（targeting kat2a inhibits inflammatory macrophageactivation and rheumatoid arthritis through epigenetic and metabolicreprogramming[j]. med. comm., 2023, 4(3): e306）研究了kat2a抑制剂mb-3在胶原诱导性关节炎模型中的抗炎活性，相关作用主要涉及抑制炎性巨噬细胞活化、nlrp3炎症小体激活以及代谢和表观遗传重编程，表明mb-3可通过调控kat2a相关炎症通路发挥抗炎作用。然而，该现有技术针对的是胶原诱导性关节炎，并未涉及ht，亦未提示mb-3能够改善ht特有的甲状腺组织损伤、自身抗体异常及甲状腺内分泌功能障碍。一般炎症指标的下降并不当然意味着能够同步改善上述ht特异性病理和功能异常，因此，本领域技术人员无法基于该现有技术合理预期mb-3能够用于治疗ht，更不能预期其治疗效果。

技术实现思路

1、本发明人经动物实验证实，丁内酯3（mb-3）在nod.h-2h4小鼠ht模型中能够减轻甲状腺组织淋巴细胞浸润和滤泡结构破坏，降低血清中甲状腺过氧化物酶抗体（tpoab）、甲状腺球蛋白抗体（tgab）和白细胞介素17a（il-17a）水平，并改善游离三碘甲状腺原氨酸（ft3）、游离甲状腺素（ft4）和tsh等甲状腺功能相关指标。上述结果表明，mb-3不仅能够减轻ht相关炎症反应，还能够改善甲状腺组织损伤、自身免疫异常及甲状腺功能障碍，从而可以用于治疗ht，由此完成了本发明。

2、本发明一方面提供丁内酯3或其药学上可接受的盐在制备用于治疗ht的药物中的应用。

3、本发明另一方面提供一种用于治疗ht的药物组合物，其包含治疗有效量的丁内酯3或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

4、本发明又一方面提供一种治疗ht的方法，包括向受试者给予治疗有效量的丁内酯3或其药学上可接受的盐，或者上述药物组合物。

5、在一些实施方式中，丁内酯3或其药学上可接受的盐用于减轻ht相关甲状腺组织淋巴细胞浸润和/或滤泡结构破坏。

6、在一些实施方式中，丁内酯3或其药学上可接受的盐用于降低ht相关血清中tpoab、tgab和il-17a水平中的至少一种。

7、在一些实施方式中，丁内酯3或其药学上可接受的盐用于改善桥本甲状腺炎相关的甲状腺功能异常。

8、在一些实施方式中，所述甲状腺功能异常包括ft3水平降低、ft4水平降低和/或tsh水平升高。

9、在一些实施方式中，丁内酯3或其药学上可接受的盐用于提高异常降低的ft3和/或ft4水平以及降低异常升高的tsh水平。

10、在一些实施方式中，丁内酯3或其药学上可接受的盐用于同时改善下列三类指标中的至少两类，优选全部三类：甲状腺组织淋巴细胞浸润和/或滤泡结构破坏；血清中tpoab和/或tgab升高；以及ft3和/或ft4降低和/或tsh升高。

11、在一些实施方式中，所述药物或药物组合物包含丁内酯3或其药学上可接受的盐作为治疗ht的活性成分。

12、在一些实施方式中，所述药物或药物组合物包含丁内酯3或其药学上可接受的盐作为治疗ht的唯一活性成分。

13、在一些实施方式中，所述药物或药物组合物通过胃肠外途径给药。

14、在一些实施方式中，所述胃肠外给药包括腹腔注射、静脉注射、肌内注射或皮下注射。

15、在优选的实施方式中，所述药物或药物组合物通过腹腔注射给药。

16、在一些实施方式中，所述药物或药物组合物为注射制剂。

17、所述注射制剂可以为溶液、悬浮液、乳液或临用前配制成溶液或悬浮液的无菌制剂。

18、在一些实施方式中，所述注射制剂包括丁内酯3或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括溶剂、助溶剂、分散剂、表面活性剂、缓冲剂、等渗调节剂、稳定剂或防腐剂。

19、适用于注射制剂的药学上可接受的载体可以包括但不限于水、生理盐水、磷酸盐缓冲液、聚乙二醇、丙二醇、甘油以及其适宜的组合。

20、在本发明中使用的短语“治疗有效量”是指能够在受试者中产生预期的治疗作用的丁内酯3或其药学上可接受的盐的量。所述预期作用包括但不限于减轻甲状腺组织炎性细胞浸润和/或滤泡结构损伤，改善血清中甲状腺相关自身抗体水平，减轻炎症反应和/或改善甲状腺功能异常。

21、在本发明中，受试者包括人或者非人类的哺乳动物。哺乳动物包括，但不限于，小鼠、大鼠、兔子、仓鼠、狗、猫、猪、羊、马、牛和非人类的灵长类动物。

22、本发明中使用的术语“治疗”包括减轻、改善、抑制、延缓或逆转ht的一种或多种症状、体征、病理改变或疾病进展。

23、丁内酯3或其药学上可接受的盐可以单次或多次给予受试者。具体给药剂量、给药频率和疗程可根据受试者的种属、年龄、体重、疾病严重程度、给药途径以及个体反应等因素进行调整。本领域技术人员可以根据常规药理学方法和临床实践对给药剂量及给药频率进行适当调整。

24、在整个疗程中可以用一次剂量或多次剂量来施用治疗有效量。本发明中，丁内酯3可通过本领域技术人员所熟悉的任何方式施用，例如，丁内酯3可以通过口服、静脉、腹腔内、关节内、肌内、皮下、粘膜、直肠内、阴道内或吸入施用。

25、本发明中的药物或药物组合物可以包含药学上可接受的载体。本发明中使用的术语“药学上可接受的载体”是指能够与mb-3或其药学上可接受的盐共同用于药物制剂，并且在所采用的剂量和给药条件下适于给予受试者的载体。更具体而言，本发明药物或药物组合物中可以包含的药学上可接受的载体包括：用于得到所需或者预先确定的ph值的酸化剂或者碱化剂；用于保护药物组合物的组分免于破坏或者降解的抗氧化剂；用于保持所需ph值的缓冲剂；用于保持离子强度的螯合剂；分散剂和悬浮剂；乳化剂；赋形剂；防腐剂；稳定剂；糖；填料；稀释剂；溶剂；甜味剂；气味剂；香味剂；润滑剂和表面活性剂。这些各种类型的载体的实例对于本领域中的技术人员而言是已知的。

26、根据所需的给药途径，本发明的药物或药物组合物可以制备成任何适合的剂型。例如，本发明的药物或药物组合物可以是口服剂型，例如糖浆剂、片剂、胶囊剂（硬胶囊、软胶囊）、散剂、酊剂、口服液、滴丸或锭剂等；适合吸入给药的剂型，例如干粉、溶液、分散液、气雾剂等；注射剂型，例如用于胃肠外注射、真皮内注射、皮下注射、肌肉注射或者静脉注射的剂型。本发明的药物或药物组合物可以是控释制剂或速释制剂。

27、药物制剂可以用在药物领域内的任何已知方法制备。通常，可以将活性化合物与液体载体或者固体载体或者两者均匀和精细地混合，然后，如果需要，将所述产物成型或者包装为所需制剂。

28、在一些实施方式中，所述药物通过口服给药。本发明的药物或药物组合物是适于口服的制剂。所述口服制剂可以以含有预先确定量的活性化合物的离散单元的形式例如胶囊、扁胶囊或药片存在。所述制剂可以是粉末或者颗粒；在水或者非水液体中的溶液或者悬浮液；或者水包油液体乳液或者油包水液体乳液；或者丸剂或者糊剂。

29、本发明的口服药物或药物组合物一般包括惰性稀释剂、可食用载体、赋形剂、粘合剂、崩解剂、滑爽剂、助流剂、增香剂等。粘合剂可包括，例如，微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶。赋形剂可包括，例如，淀粉或乳糖。崩解剂可包括，例如，藻酸或玉米淀粉。滑爽剂可包括，例如，硬脂酸镁。助流剂可包括，例如，胶体二氧化硅。增香剂可包括，例如，薄荷、水杨酸甲酯或柑橘香料。

30、当口服组合物为糖浆剂的形式时，该制剂一般由在液体载体中的所述化合物或盐的悬浮液或溶液组成。液体载体的实例为：乙醇、花生油、橄榄油、甘油或者水。

31、当所述组合物为片剂的形式时，可以使用常规用于制备固态剂型的任何药物载体，包括：硬脂酸镁、石膏粉、滑石粉、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。药片可以通过非必须地与一种或多种辅助成分一起压缩或者模压来制备。

32、当所述组合物为胶囊剂的形式时，任何常规胶囊化方法都是适合的，例如硬或软明胶胶囊壳。

33、在控释制剂中，可以使用可生物降解的和/或生物相容的聚合物，例如聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚丙烯酸。

34、在一些实施方式中，所述药物通过胃肠外、真皮内或者皮下给药。本发明的药物或药物组合物是用于胃肠外、真皮内或者皮下施用的制剂，其可以包括：无菌稀释剂比如水、盐溶液、非挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或者其它的合成溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或者对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂比如抗坏血酸或者亚硫酸氢钠；螯合剂比如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或者磷酸盐；用于调节渗透压的试剂例如氯化钠或者葡萄糖；用于调节ph值的试剂包括酸例如盐酸和碱例如氢氧化钠。该制剂可以被封装在由玻璃或者塑料制成的安瓿、一次性注射器或者多剂量瓶中。

35、适于可注射应用的本发明的药物或药物组合物包括无菌水溶液或者分散液和用于即时制备无菌可注射溶液或者分散液的无菌粉末。除了活性成分以外，本发明的药物或药物组合物可以包含载体、表面活性剂、抗菌剂、抗真菌剂、等渗剂、延迟吸收的试剂等。载体可以是溶剂或者分散介质，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其适合的混合物，特别是生理盐水、抑菌水或者磷酸盐缓冲盐水。抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。等渗剂例如糖，例如甘露糖醇、山梨糖醇的多元醇，或氯化钠。延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶。

36、本发明的药物或药物组合物可以为单位剂型，例如药片、胶囊或者计量的气雾剂剂量，以便可以将单一剂量给予受试者。

37、本发明的药物或药物组合物可以以单一方式给药，也可以以多种方式联合给药。在采用不同剂型联合给药时，可以同时给药，也可以间隔一定时间给药，例如一种剂型在上午给药而另一种剂型在晚上给药。

38、获得治疗效果所需的本发明的药物或药物组合物的准确量将随着对象而变，取决于对象的物种、年龄、体重和总体状况、被治疗病状的严重性、所使用的具体活性药剂、其给药方式等。用于本发明药物或药物组合物的给药剂量应足以产生预期的治疗效果。可以对剂量进行调整以避免或减轻不利副作用、例如不想要的交叉反应、过敏反应等的发生。剂量可以随着患者的年龄、状况、性别和疾病程度、给药途径或治疗方案中是否包含其他药物而变化。在出现不良反应或其他需要调整剂量的情况下，可由医师根据受试者的具体情况调整给药剂量。剂量可以改变，并可以每天给药一剂或多剂，给药一天或几天。对于给定类型的药物产品来说，适合剂量的指导方针可以在文献中发现。

39、例如，本发明的药物或药物组合物的给药可以是每月一次、每两周一次、每周一次、每三天一次、每天1～6次等，但不限于此。在一个实施方式中，本发明的药物或药物组合物每天给药一次。

40、在受试者同时还具有其他疾病时，本发明的药物或药物组合物可以与用于治疗这些疾病的药物同时给药，或者可以时间相隔很近给药或者相隔很远给药。

41、在实施方式中，丁内酯3及其药学上可接受的盐可以存在为立体异构体、外消旋体、同位素标记化合物、溶剂化物、多晶型物、前药等形式。

42、丁内酯3的化合物结构中存在羧基，因此，可以形成药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐，与活性化合物的游离形式相比，可能赋予活性化合物改善的药物动力学特性。所述药学上可接受的盐也可能赋予活性化合物之前不具备的所期望的药物动力学特性，并且相对于其在体内的治疗活性甚至可以正面影响该活性化合物的药效。

43、所述药学上可接受的盐可以通过用足够量的药学上可接受的有机或无机碱处理丁内酯3的游离酸形式来形成。无机碱盐的实例非限制性地包括：碱金属盐，例如钾盐、钠盐；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐；过渡金属盐，例如铁盐、亚铁盐、锌盐；以及铵盐。有机碱盐的实例非限制性地包括与伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺等的盐，例如，烷基氨类，例如乙二胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺、异丙基胺、二乙基胺、n,n'-二苄基乙二胺等；羟基烷基氨类，例如乙醇胺、氨基丁三醇、胆碱、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇等；氨基酸类，例如精氨酸、组氨酸、赖氨酸等；葡糖胺类，例如葡糖胺、还原葡糖胺（甲基还原葡糖胺）等；环状胺，例如咖啡因、吗啉、哌嗪、哌啶、嘌呤、可可碱等。

44、丁内酯3及其药学上可接受的盐也涵盖经同位素标记的化合物。除了一个或多个原子是被原子质量或质量数不同于自然中常见的原子质量或质量数之一原子所置换之外，经同位素标记的化合物与丁内酯3相同。可纳入本发明的丁内酯3中的同位素实例，包括氢、碳、氧的同位素，分别例如：2氢（氘）、3氢（氚）、11碳、13碳、14碳、15氧、17氧及18氧。

45、某些同位素标记的化合物（例如用3h和14c标记的那些）用于化合物和/或底物组织分布试验。特别优选氚（即3h）和碳-14（即14c）同位素，因为它们容易制备和检测。而且，较重的同位素如氘（即2h）进行取代可以提供由较大的代谢稳定性导致的某些治疗优点（例如体内半衰期增加或剂量需求减小），因而在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素，例如15o、11c和18f用于正电子发射体层摄影术（pet）研究，以检查底物受体占用率。同位素标记的本发明的化合物一般可以通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。

46、丁内酯3的分子结构中存在手性中心，因此可存在相应的立体异构体。这些立体异构体通常也具有丁内酯3及其药学上可接受的盐的部分活性。因此，本发明的丁内酯3及其药学上可接受的盐也包括这些立体异构体。“立体异构体”指的是具有相同分子式并且其原子以相同的顺序结合在一起但是其原子在空间上的配置不同的化合物。立体异构体包括对映异构体(也称为旋光异构体，其为镜像和具有相等但是相反旋光率的立体异构体)和非对映异构体(没有镜像的立体异构体)。本发明所述的丁内酯3可以是单独的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。

47、在一些实施方式中，丁内酯3或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体可以吸收溶剂（例如水）而形成溶剂合物（例如水合物），因此，这些溶剂合物也包括在本发明范围内。

48、丁内酯3或其药学上可接受的盐可以以不同晶型存在，因此其各种晶型或多晶型形式亦包括在本发明范围内。在某些实施方式中，这些多晶型物可能提供额外的益处，例如更高的溶解度、更快的溶解速度、更高的生物利用度、更低的毒副作用等。

49、丁内酯3还可被制备成能够在体内转化为丁内酯3活性形式的前药形式，例如其可水解的酯类衍生物。因此，本发明的丁内酯3也包括这些前药，特别是酯化合物。

50、在上文中已经详细地描述了本发明，但是上述实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明。此外，本文并不受前述现有技术或 技术实现要素： 或以下实施例中所描述的任何理论的限制。在不偏离本发明精神和范围的情况下，本领域技术人员可以对上述实施方式进行各种改变或调整，这些改变或调整均应落入本发明的保护范围。

51、有益效果

52、动物实验数据表明，丁内酯3在ht动物模型中同时改善甲状腺组织病理、甲状腺自身抗体及甲状腺功能相关指标，从而可以用于ht的治疗，为ht的治疗提供了新的治疗方法。