一种酸调节的维立西呱自微乳组合物及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体地，涉及一种酸调节的维立西呱自微乳组合物及其制备方法。

背景技术：

1、维立西呱（vericiguat）是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sgc）刺激剂，由拜耳（bayerag）和默沙东（merck & co.）合作开发，于2021年在美国首次获批上市，2022年在中国获批上市，商品名为verquvo®。该药物适用于近期心力衰竭失代偿经静脉治疗后病情稳定的射血分数降低（射血分数<45%）的症状性慢性心力衰竭成人患者，以降低发生心力衰竭住院或需要急诊静脉利尿剂治疗的风险。

2、维立西呱的化学名称为甲基{4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}氨基甲酸酯，分子式为c19h16f2n8o2，分子量为426.39，结构如式（i）所示：

3、

4、（i）。

5、本发明中，用简称 api 指代维立西呱（vericiguat）原料药。根据fda产品审评报告及相关文献，维立西呱属于bcs ii类药物，具有低溶解度、高渗透性的特点。该药物在ph3-7之间几乎不溶，在更酸性的ph条件下微溶，纯水中的溶解度约为0.12 mg/ml，属于极微溶/难溶药物。

6、原研上市的维立西呱片剂存在显著的食物效应。根据临床试验数据，与空腹状态相比，高脂高热量餐后给予5 mg维立西呱片剂时，auc和cmax分别提高19%和9%；餐后给予10mg时，auc和cmax分别提高44%和41%。原研说明书明确要求“随餐服用”，生物利用度可达93%，而空腹状态下生物利用度仅为约66%。

7、这种食物效应对患者用药依从性造成显著影响。心力衰竭患者常合并高血压、糖尿病、慢性肾脏病等疾病，且老年患者饮食不规律，依赖餐后服药的限制大大降低了依从性。此外，部分患者需空腹服用其他药物（如甲状腺素）或术后禁食，无法遵循餐后服药的要求。

8、自微乳药物递送系统（self-microemulsifying drug delivery system,smedds）是一种能够在胃肠道内自发形成微乳的液体制剂，由油相、表面活性剂、助表面活性剂和药物组成。该系统通过预载脂质成分，可在无需食物刺激胆汁分泌的情况下形成混合胶束，促进药物溶解和跨膜转运，从而提高难溶性药物的生物利用度，显著减弱食物效应。

9、因此，开发一种维立西呱自微乳制剂，显著减弱食物效应，提高空腹生物利用度，对于改善患者依从性、优化治疗效果具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的一个目的在于提供一种酸调节的维立西呱自微乳组合物，该自微乳组合物能够在胃肠道内自发形成微乳，显著提高维立西呱在空腹状态下的生物利用度，有效降低食物效应，减少个体间变异，提高患者用药依从性。

2、本发明的目的可以通过以下技术方案来实现。

3、本发明的维立西呱自微乳组合物ph为2.5-7.5，在ph 1.6-6.5的水性介质中可自发形成粒径小于100 nm的微乳，包含具有以下质量比的组分：

4、维立西呱：1.5%-2.5%（w/w）；

5、油相：15%-40%（w/w）；

6、表面活性剂：25%-45%（w/w）；

7、助表面活性剂：10%-40%（w/w）；

8、酸调节剂：2%-8%（w/w）。

9、优选地，微乳的粒径为30-100 nm。

10、优选地，本发明的维立西呱自微乳组合物中，油相的含量为25%-40%（w/w），表面活性剂的含量为30%-40%（w/w），助表面活性剂的含量为15%-35%（w/w），所述酸调节剂的含量为2%-8%（w/w）。

11、更优选地，本发明的维立西呱自微乳组合物中，油相的含量为30%-38%（w/w），表面活性剂的含量为32%-38%（w/w），助表面活性剂的含量为18%-30%（w/w），酸调节剂的含量为5%-8%（w/w）。

12、优选地，本发明维立西呱自微乳组合物采用的酸调节剂为水溶性有机酸；油相选自植物油、中链甘油三酯（mct）、单脂肪酸甘油酯中的一种或多种；表面活性剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油（rh40）、聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯中的一种或多种；助表面活性剂选自聚乙二醇400（peg400）、丙二醇、二乙二醇单乙醚、甘油或甘油混合物。

13、优选地，上述水溶性有机酸选自无水枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸中的一种或多种；油相选自单辛酸甘油酯（mcm）、单辛癸酸甘油酯（mc60）和辛酸癸酸单双甘油酯中的一种或多种；助表面活性剂选自聚乙二醇400（peg400）或者丙二醇。

14、更优选地，上述水溶性有机酸为无水枸橼酸；油相为mcm，表面活性剂为rh40，助表面活性剂为peg400。

15、优选地，本发明维立西呱自微乳组合物中mcm的质量与rh40和peg400的质量之和的比为2.5-4.5：5.5-7.5，rh40和peg400的质量比为1:1~2:1。

16、更优选地，mcm的质量与rh40和peg400的质量之和的比为3:7~4:6，rh40和peg400的质量比为2:1。

17、更优选地，本发明的维立西呱自微乳组合物包含以下质量比的各组分：

18、维立西呱：1.8%-2.2%（w/w）；

19、单辛酸甘油酯：30%-38%（w/w）；

20、聚氧乙烯40氢化蓖麻油：32%-38%（w/w）；

21、聚乙二醇400：18%-30%（w/w）；

22、无水枸橼酸：5%-8%（w/w）。

23、本发明的另一目的是提供一种制备酸调节的维立西呱自微乳组合物的方法，该方法包括以下步骤：

24、（a）将上述酸调节剂加入所述助表面活性剂中，搅拌溶解；

25、（b）加入维立西呱，在加热条件下搅拌溶解；

26、（c）加入上述油相和表面活性剂，搅拌混合均匀，得到澄清的自微乳组合物。

27、其中，步骤（b）的加热条件为40℃-60℃。

28、本发明的再一目的是提供一种维立西呱自微乳制剂，包含上述的维立西呱自微乳组合物及其药用辅料。

29、优选地，本发明的自微乳制剂选自软胶囊剂、单剂量口服溶液剂、或经固体化后的片剂、硬胶囊剂中的一种。

30、优选地，所述自微乳制剂为软胶囊剂，单剂量口服溶液或片剂；上述固体化采用多孔性吸附剂的吸附法。

31、本发明维立西呱自微乳组合物相对于现有技术，具有以下有益效果：

32、1.本发明可以基本消除食物效应。

33、（1）本发明通过自微乳技术，预载脂质成分替代饮食中的长链脂肪酸，直接形成混合胶束，无需依赖食物刺激胆汁分泌。体外粒径表征数据表明，本组合物在水性介质中均可自发形成粒径小于100 nm的微乳，与餐后胆汁分泌形成的胶束环境相似。比格犬体内药代动力学研究进一步证实，空腹服用本组合物的生物利用度已接近餐后给药水平，食物效应指数达94.5%，基本消除食物效应。

34、（2）原研片剂空腹给药的auc和cmax变异系数（cv%）分别为33.0%和44.9%，而餐后给药降至14.6%和16.9%。本发明通过自乳化形成均一的微乳体系，药物以分子状态或纳米级分散状态存在，吸收过程不受食物影响，体内药代动力学研究表明，空腹给药时的个体间变异系数可有效降低，与餐后给药相当或更优。

35、2.本发明可提高患者依从性。

36、患者无需遵循“随餐服用”的限制，可在任意时间服用，特别适合饮食不规律的心力衰竭患者（如老年人、糖尿病患者）、需空腹服用其他药物的患者（如甲状腺功能减退者）以及术后禁食患者。

37、3.本发明可显著提高载药量。

38、维立西呱在各单一常规辅料中溶解度低，多数低于0.2%，难以在合理制剂体积内达到原研10 mg规格要求。本发明通过加入酸调节剂，显著提高了维立西呱在自微乳体系中的溶解度，可满足临床剂量需求，避免制剂体积过大或服用粒数过多。

39、4.可降低不良反应风险。

40、原研片剂需逐步剂量递增（每2周加倍）以避免低血压。本发明通过自微乳的缓慢释放特性，可使血药浓度平稳上升，避免峰浓度过高，可以简化剂量递增方案，降低低血压发生率，提高用药安全性。