靶向抑制羊膜NAT10的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途

本发明属于生物医药领域，具体来说是靶向抑制羊膜nat10的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途。

背景技术：

1、早产指妊娠满28周、不足37周的分娩。根据世界卫生组织报告及临床研究数据，全球早产发生率为5%~18%，我国约为7%，其是全球5岁以下儿童死亡、围产期新生儿死亡的首要病因。尽管围产医学技术的提升改善了早产儿短期存活率，但存活者仍面临多系统短期及远期并发症，给家庭与社会带来沉重负担。因此，建立安全有效的早产防治方案，对优生优育、提升国民健康素质具有重要临床与社会意义。然而目前缺乏防治早产的有效手段，究其原因主要与人类分娩启动的正常机制尚未完全解析有关。

2、目前早产防治技术分为两类：第一类为早产风险预测技术，包括经腹/经阴道超声宫颈长度测量、胎儿纤连蛋白（ffn）、胎盘α1微球蛋白（pamg-1）、磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白-1（pigfbp-1）检测。其中宫颈长度测量对设备与操作人员要求高，基层难以普及；现有分子标志物检测灵敏度和特异度均有限，预警作用不足。第二类为临床干预技术，主要包括宫缩抑制剂、孕激素类预防用药、宫颈环扎术/宫颈托、抗感染治疗等。现有干预手段仅为对症治疗，无病因靶向干预能力，特异性较差，干预效能有限。由于人类分娩启动的正常机制尚未完全解析，因此各种防治早产的方法均有一定局限性。

3、磺基琥珀酰亚胺油酸钠（sso钠盐）是一种长链脂肪酸，作为脂肪酸转位酶cd36的不可逆抑制剂，以200 µm添加到脂肪细胞中时，可阻止油酸、亚油酸或硬脂酸的摄取约65%。

4、目前公认胎膜炎症是导致胎膜破裂和分娩启动的重要原因。尽管病原体引发的感染性炎症已经被证明是早产的明确诱因之一，但无菌性炎症被认为在一些不明原因的自发性早产和正常足月自然分娩中扮演着更为重要的角色。其中，羊膜中的成纤维细胞则是多种炎症介质的主要来源，包括前列腺素、促炎细胞因子和趋化因子等。目前，诱发胎膜无菌性炎症的分子机制还知之甚少，深入解析该机制将有助于我们进一步认识早产和分娩启动的发生。

5、因此，针对现有早产防治技术的缺陷，探索早产/正常分娩启动的分子机制以寻找关键的治疗靶点的需求非常迫切。

技术实现思路

1、针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了靶向抑制羊膜nat10的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途，所述的这种靶向抑制羊膜nat10的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途要解决现有技术对于防治孕妇早产的效果不佳的技术问题。

2、本发明提供了nat10抑制剂在制备早产防治的药物中的用途，所述nat10抑制剂为降低nat10蛋白表达量的试剂或降低nat10蛋白活性的试剂。

3、本发明还提供了nat10在筛选早产防治的药物中的用途，所述药物能够降低nat10蛋白表达量或者降低nat10蛋白活性。

4、具体地，上述用途的核心技术特征基于人羊膜成纤维细胞中nat10介导的ac4crna修饰调控胎膜炎症和分娩启动的分子机制，具体为：nat10（n-acetyltransferase 10)是真核生物中唯一具有乙酰化修饰和rna结合活性的酶，它催化rna发生n4-乙酰胞苷（ac4c）修饰，促进mrna稳定性和翻译效率，从而调控基因的表达并参与调节细胞生物学过程。

5、本发明还提供了nat10检测试剂盒在早产诊断中的应用，所述nat检测试剂盒的功能为检测nat10 mrna表达水平或者检测nat10蛋白表达水平。

6、本发明还提供了靶向抑制cd36的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途。

7、本发明还提供了 cd36特异性抑制剂磺酸-n-琥珀酰基油酸钠在制备用于早产防治的药物中的用途，磺酸-n-琥珀酰基油酸钠的结构式如下所示，

8、。

9、通过临产前后羊膜成纤维细胞的高通量转录组测序（rna-seq），我们找到了正常分娩启动机制中的关键靶点ac4c rna修饰酶nat10。联合临产前后羊膜成纤维细胞的ac4crna免疫共沉淀测序（acrip-seq）和rna-seq进行kegg和go富集分析发现，脂质代谢通路被显著激活。进一步通过蛋白互作网络和hub基因分析发现脂肪酸转运酶cd36是主要的枢纽基因。本发明发现分娩启动时，人原代羊膜成纤维细胞中nat10表达与ac4c rna修饰水平均显著上调。机制上，nat10介导的ac4c修饰增强脂肪酸转运酶cd36 mrna稳定性以促进其表达，进而增强细胞脂肪酸摄取并升高细胞脂质过氧化水平，从而激活羊膜成纤维细胞的炎症反应，最终导致分娩的发生。动物实验也表明局部羊膜腔注射nat10过表达慢病毒可诱导小鼠早产，同时上调小鼠胎膜中cd36表达，升高脂质过氧化物的水平，并加剧胎膜炎症反应，且上述效应可被cd36特异性抑制剂（磺酸-n-琥珀酰基油酸钠; sulfo-n-succinimidyloleate sodium）逆转。

10、本发明和已有技术相比，其技术效果是积极和明显的。研究表明无菌性炎症是正常分娩启动机制中的重要环节。本发明发现分娩启动时羊膜成纤维细胞中升高的nat10通过ac4c修饰促进cd36 mrna的稳定性并上调其表达，从而促进脂肪酸的摄取和脂质过氧化物4-hne的积累（4-hne是诱导炎症反应的关键信号分子），最终激活胎膜炎症反应并诱导分娩。因此nat10-cd36-脂质过氧化轴可作为早产防治的靶点，为研究靶向抑制nat10在早产中的作用提供理论依据，对早产发病机制的研究及防治方法提供了新思路。

1.nat10抑制剂在制备早产防治的药物中的用途，其特征在于，所述nat10抑制剂为降低nat10蛋白表达量的试剂或降低nat10蛋白活性的试剂。

2.nat10在筛选早产防治的药物中的用途，其特征在于，所述药物能够降低nat10蛋白表达量或者降低nat10蛋白活性。

3.nat10检测试剂盒在早产诊断中的应用，其特征在于，所述nat检测试剂盒的功能为检测nat10 mrna表达水平或者检测nat10蛋白表达水平。

4.靶向抑制cd36的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途。

5.cd36特异性抑制剂磺酸-n-琥珀酰基油酸钠在制备用于早产防治的药物中的用途。