一种原位引入锌配位单元的小口径血管移植物及制备方法

本发明涉及血管移植物，特别是涉及一种原位引入锌配位单元的小口径血管移植物及制备方法。

背景技术：

1、冠状动脉旁路移植术及外周血管重建术是治疗严重动脉闭塞性病变的标准外科干预手段，其成功实施高度依赖于适宜的血管替代材料。聚对苯二甲酸乙二醇酯（pet）和膨体聚四氟乙烯（eptfe）是临床常用的合成血管移植物，其在大口径（＞6mm）动脉的临床替代治疗中表现出可接受的长期通畅率。然而，在小口径（＜6mm）应用中，上述材料的远期失败率显著升高，主要归因于术后感染、急性血栓形成及内膜增生所致的管腔再狭窄，其材料学根源在于pet和eptfe表面呈生物惰性，缺乏主动调控宿主细胞行为的能力，难以支持内皮细胞黏附与组织再生。因此，开发兼具良好血液相容性及快速内皮化能力的小口径移植物已成为亟待解决的技术难题。

2、除血栓形成和再狭窄之外，细菌感染对血管移植物的长期功能也构成严重威胁。上述并发症涉及凝血、感染、组织增生等多重生物学过程的交互作用，单一策略难以全面应对。目前改善小口径移植物性能主要包括仿生结构设计（如静电纺丝构建类细胞外基质支架）和生物活性物质引入，以期实现物理线索与生化信号的协同调控。在生物活性组分的选择方面，无机金属离子如zn2+、cu2+、co2+及ag+等已被证实具有不同程度的抗菌活性。其中，锌离子（zn2+）因兼具广谱抗菌性、促内皮活性及血小板功能调节作用而备受关注。

3、现有技术多采用物理共混方式将锌化合物引入聚合物基体，该方式存在分散性差及复合材料力学性能劣化等明显缺陷，难以满足小口径血管移植物的综合性能要求。

4、同时，现有医用级聚对苯二甲酸乙二醇酯（pet）的工业化生产多采用锑系（如三氧化二锑sb2o3）、钛系或锡系重金属化合物作为缩聚催化剂。其中，锑系催化剂因催化活性高、成本低廉而应用最为广泛。然而，锑属于潜在毒性重金属元素，采用sb2o3催化所得pet中通常残留有数十至数百ppm的锑元素，在长期体内植入场景下，锑离子可通过酯键水解、材料降解及物理扩散等途径缓慢释放至周围组织，存在慢性蓄积毒性及潜在致癌风险。钛系催化剂虽毒性相对较低，但其催化活性对微量水分敏感，聚合工艺控制难度大，且部分钛化合物在体内可能诱导氧化应激反应；锡系催化剂亦存在一定的细胞毒性争议。上述重金属催化剂残留问题，对pet作为长期植入性医疗器械基材的安全性构成了根本性制约。

5、此外，在传统pet聚合路线中，催化功能与抗菌/生物活性功能彼此割裂，催化剂在完成缩聚反应后即失去价值，若要赋予移植物抗菌或促内皮化功能，需额外引入抗菌组分（如银系、铜系无机填料或有机抗菌剂），由此带来填料团聚、力学劣化及额外毒理学评价负担等系列问题。

6、因此，如何在不引入重金属催化剂残留的前提下，实现pet基体自身的生物功能化，是本领域长期存在但未得到妥善解决的技术难题。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种原位引入锌配位单元的小口径血管移植物及制备方法，以氧化锌（zno）完全替代传统重金属缩聚催化剂，在聚合过程中原位生成化学锚定的zntpa配位单元，获得兼具优异力学性能、血液相容性、抗菌活性及本质生物安全性的小口径血管移植物。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种原位引入锌配位单元的小口径血管移植物的制备方法，包括以下步骤：

3、s1、将纳米氧化锌（zno）粉末加入乙二醇（eg）中，经超声分散和机械搅拌，得到均匀分散的zno/eg悬浮液；

4、s2、将对苯二甲酸（pta）加入s1的zno/eg悬浮液中，依次进行酯化反应和缩聚反应，得到pet/zntpa材料；

5、s3、将s2的pet/zntpa材料溶解于六氟异丙醇中，磁力搅拌至完全溶解，得到静电纺丝溶液；

6、s4、将s3的静电纺丝溶液注入注射器中，以绕自身中心轴线旋转的不锈钢棒为接收器，进行静电纺丝，得到纳米纤维的管状本体，经真空干燥后，得到小口径血管移植物。

7、优选的，s1中，纳米氧化锌粉末与乙二醇的固液比为1.88-5.65g：150ml，超声分散的功率为400~600w，时间为20~40min；机械搅拌的时间为8~16h。

8、优选的，s2中，对苯二甲酸与乙二醇的固液比为300~360g：150ml。

9、优选的，s2中，酯化反应为在氮气气氛、0.2~0.4mpa压力下进行，反应温度为250~270℃，反应时间为2~3h，搅拌速度为80~120r/min。

10、优选的，s2中，缩聚反应为在270~290℃、真空度＜20pa条件下进行，反应时间为1.5~2.2h。

11、优选的，s3中，磁力搅拌的时间为10~14h；静电纺丝溶液的浓度为12~18%w/v。

12、优选的，s4中，静电纺丝的电压为16~20kv，接收距离为13~17cm，溶液推进速度为1~1.5ml/h；真空干燥的温度为35~40℃，时间为40~56h。

13、本发明还提供了一种原位引入锌配位单元的小口径血管移植物，由上述一种原位引入锌配位单元的小口径血管移植物的制备方法制备得到，包括纳米纤维的管状本体，纳米纤维由原位引入有锌配位单元的聚对苯二甲酸乙二醇酯构成，锌配位单元为zntpa，锌配位单元以化学锚定的形式均匀分散于聚对苯二甲酸乙二醇酯中。

14、优选的，管状本体的内径为2.0mm，管状本体中纳米纤维的直径为0.3~1.5μm。

15、优选的，小口径血管移植物中zntpa的质量百分含量为0.5~1.5wt%。

16、因此，本发明采用上述一种原位引入锌配位单元的小口径血管移植物及制备方法，具有以下有益效果：

17、（1）本发明采用原位缩聚法，zntpa配位单元以化学键形式均匀分散并锚定于聚酯基体中，克服了物理共混方式中无机填料团聚、分散不均匀、力学性能劣化等缺陷，同时避免了表面涂层法存在的涂层脱落失效风险，具有长期服役稳定性；

18、（2）本发明所得pet/zntpa静电纺丝血管移植物保持了完整的聚酯主链结构，具有良好的可纺性和均匀的纤维形貌；zntpa配位单元的引入显著提升了材料的力学性能，拉伸强度、断裂伸长率及杨氏模量均得到有效增强，断裂伸长率超过150%，各项力学指标满足小口径血管移植物的临床使用要求；同时还具有良好的血液相容性（血细胞黏附显著减少，溶血率远低于iso 10993-4规定的5%安全阈值）和优异的固有抗菌活性（对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率分别可达99.15%和96.66%），且抗菌功能源于基体自身，不依赖表面涂层或物理添加剂，性能持久稳定。

19、（3）本发明以氧化锌（zno）完全替代三氧化二锑（sb2o3）等传统重金属缩聚催化剂，聚合所得pet/zntpa材料中不含锑、锡等潜在毒性重金属残留，从源头上消除了长期植入场景下重金属离子慢性释放、体内蓄积的安全隐患；同时zno在催化缩聚反应的过程中原位转化为化学锚定的zntpa配位单元，催化剂在完成聚合使命后转变为材料的活性功能组分，克服了传统催化剂与抗菌组分彼此分离、需额外复合的弊端。

20、下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。