一种油水凝胶敷料及其制备方法和应用

本发明涉及医疗器械，具体涉及一种油水凝胶敷料及其制备方法和应用。

背景技术：

1、糖尿病足溃疡（dfu）等慢性创面的修复是目前临床医学面临的重大技术瓶颈。此类创面因长期处于局部高血糖微环境中，创面周围的免疫细胞，尤其是巨噬细胞，发生严重的表型转化障碍，长期锁定于m1型促炎表型，持续大量分泌肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、白介素-1β(il-1β)等炎性细胞因子，致使创面长期处于持续超强炎症期，难以向肉芽组织增殖与瘢痕上皮化阶段跨越。与此同时，此类创面常伴随大量高粘度、高固含量的渗出液（富含大分子血浆蛋白质、坏死细胞碎片以及高度耐药的复杂条件致病菌生物膜），其产生与持续超强炎症互为因果，进一步恶化创面微环境。

2、根据慢性创面病理修复的临床共识，“杀菌”与“消炎”在时间轴上具有截然不同且不可颠倒的时空协调性需求：在伤口接触极早期（0~24h），须优先释放大剂量杀菌药物，在病原菌构筑高级生物膜屏障前进行有效清除，迅速降低持续抗原刺激；在伤口中后期（24h之后），随细菌负荷降低，须开始大量、持续递送抗炎药物，以下调顽固的过度炎症反应，降低促炎因子水平，为创面从炎症期向增殖期顺利转化创造必要条件。

3、然而，传统的多孔泡沫敷料或单相水凝胶敷料在接触高粘度非牛顿流体时，其微观网络微通道数小时内即因高固含量碎片拦截而发生物理堵塞，导致渗出液严重滞留，不仅引发创周皮肤浸渍与二次溃烂，更为致病菌爆发式定植提供湿润营养温床。此外，虽有部分载药敷料面世，但通常将抗菌剂与消炎药物均匀混合于单一均质基质中，接触创面体液后两类药物往往同时发生无差别的快速突释，无法匹配慢性创面“先杀菌、后抗炎”的病理节律。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种油水凝胶敷料及其制备方法和应用，本发明的油水凝胶敷料利用下表面疏水与微通道内壁亲水之间形成的非对称润湿性梯度，产生方向向上的净驱动力，能够克服高粘度非牛顿流体的流变学阻力，将创面渗出液主动吸入并稳定封存于微通道内部；同时利用微通道内壁亲水与上表面疏水之间的逆向润湿性梯度，产生方向向下的净驱动力，有效抑制液体向外渗漏。在此基础上，本发明进一步利用空间分区负载与储液触发溶胀的协同机制：创面早期，下层脂溶性杀菌药物优先快速扩散释放，实现高效杀菌；中后期，微通道内储留的渗出液促使孔壁水凝胶溶胀，加速水溶性消炎药物释放，精准下调过度炎症。由此，本发明成功攻克了高粘度渗出液难以管理与药物释放缺乏时序调控的双重技术难题，实现了与糖尿病慢性创面病理修复时序精准匹配的“先杀菌、后消炎”时空分步释药，为慢性难愈性创面的临床治疗提供了切实有效的技术方案和产品支撑。

2、为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

3、本发明的第一个目的是提供一种油水凝胶敷料，由亲水性水凝胶相与疏水性油凝胶相通过分子互穿网络构成的复合基质体；所述复合基质体具有上表面和下表面，且内部含有多个沿厚度方向垂直贯通于所述上表面与所述下表面之间的微通道；其中，所述上表面和所述下表面的非微通道开口区域由疏水性油凝胶相富集构成，且所述疏水性油凝胶相中负载有脂溶性杀菌药物；所述微通道的内壁表面由亲水性水凝胶相富集构成，且所述水凝胶相中负载有水溶性消炎药物。

4、下表面及上表面的静态水接触角均大于110°，用于阻止已吸收的液体回流，并优先释放局部负载的脂溶性杀菌药物；所述微通道内壁的静态水接触角小于60°，用于促进高粘度渗出液的快速吸收及存储，并释放局部负载的水溶性消炎药物。

5、优选的，所述脂溶性杀菌药物选自三氯生、制霉菌素、环丙沙星、短杆菌肽中的至少一种；所述水溶性消炎药物选自双氯芬酸钠、美洛昔康葡甲胺盐、精氨酸布洛芬、尼美舒利胆碱盐中的至少一种。

6、优选的，所述微通道呈阵列分布，且相邻微通道的中心轴距为2mm~7mm，所述微通道的直径为0.1mm~3.0mm，高度为1mm~4mm。

7、本发明的第二个目的是提供上述油水凝胶敷料的制备方法，包括以下步骤：

8、s1、将油凝胶单体、油相引发剂、第一交联剂和脂溶性杀菌药物混合，得到油凝胶预聚液；将水凝胶单体、水相引发剂、第二交联剂和水溶性消炎药物共同溶解于水中，得到水凝胶预聚液；将油凝胶预聚液和水凝胶预聚液混合并乳化分散，得到油水凝胶双负载预聚乳液。

9、s2、将油水凝胶双负载预聚乳液注入成型模具中，室温下静置，通过成型模具内表面的亲疏水界面张力差异，驱动油水凝胶双负载预聚乳液在成型模具内发生定向相分离及药物分区富集，沿厚度方向具有连续变化的相分布，形成上下表面均为油凝胶富集，向内部微通道逐渐过渡为水凝胶富集的相结构，随后经原位交联聚合固化反应，形成由水凝胶富集区、混合区和油凝胶富集区组成的膜层结构后，脱模，得到油水凝胶敷料。

10、其中，成型模具包括：具有第一疏水表面的上模板、具有第二疏水表面的下模板以及绝热围栏；第二疏水表面上设置有呈阵列分布的柱状模芯，柱状模芯的表面为亲水表面；柱状模芯的高度大于或等于成型模具的模腔厚度。

11、上模板、下模板以及绝热围栏闭合后构成封闭模腔，得到成型模具；其中，所述模腔的厚度由所述绝热围栏的厚度限定，即所述成型模具闭合后，所述上模板的第一疏水表面与所述下模板的第二疏水表面之间的间距。所述柱状模芯的高度与所述模腔厚度满足：所述柱状模芯的高度等于所述模腔厚度；或所述柱状模芯的高度略大于所述模腔厚度，且所述上模板对应所述柱状模芯的位置设置有让位凹槽或弹性密封层，所述让位凹槽的深度或所述弹性密封层的压缩量不小于所述柱状模芯高出所述模腔厚度的高度差。

12、闭合所述成型模具时，所述上模板覆盖于所述绝热围栏上。当所述柱状模芯的高度等于所述模腔厚度时，所述柱状模芯的顶端直接与所述上模板的第一疏水表面抵接；当所述柱状模芯的高度略大于所述模腔厚度时，所述柱状模芯的顶端进入所述上模板对应位置的让位凹槽内并与槽底抵接，或压缩所述弹性密封层，从而保证所述上模板、所述下模板以及所述绝热围栏能够完全闭合，且所述柱状模芯不会顶穿或损坏所述上模板。

13、由于所述柱状模芯自所述下模板的第二疏水表面向上延伸并贯穿整个所述模腔厚度，所述封闭模腔中可供所述油水凝胶双负载预聚乳液填充的空间仅为相邻柱状模芯之间的间隙以及柱状模芯周围的空间；所述柱状模芯所占据的空间在交联聚合固化后即形成所述微通道。固化完成后，先分离所述上模板，再将形成的复合基质体与所述下模板分离，所述柱状模芯从所述复合基质体中拔出，从而在所述复合基质体中形成沿厚度方向垂直贯通所述上表面与所述下表面的微通道。脱模后，所述微通道的上端开口位于所述上表面，下端开口位于所述下表面。

14、优选的，所述柱状模芯的顶端为平面，以便与所述上模板的第一疏水表面或所述让位凹槽的槽底形成稳定抵接。所述柱状模芯的截面形状为圆形、椭圆形或正多边形，相应地，脱模后形成的微通道为圆柱形、椭圆柱形或棱柱形。所述让位凹槽的槽底保持疏水，以与所述第一疏水表面共同诱导油凝胶相在所述上表面富集，并便于脱模。

15、优选的，采用间歇式超声分散工艺处理混合后的油凝胶预聚液与水凝胶预聚液，以形成稳定的油水凝胶双负载预聚乳液。其中，超声分散的间歇时间为0.5s~2s，单次超声持续时间为0.5s~2s，总超声分散时间为1min~5min，超声功率为200w~1000w。

16、优选的，按质量百分数计，所述油凝胶预聚液由如下组分混合得到：油凝胶单体95%~98%，油相引发剂0.02%~0.10%，第一交联剂0.5%~2.0%，脂溶性杀菌药物0.5%~3.0%，且各组分之和为100%。

17、按质量百分数计，所述水凝胶预聚液由如下组分混合得到：水凝胶单体20%~30%，水相引发剂0.05%~0.20%，第二交联剂0.50%~1.00%，水溶性消炎药物0.5%~2%，其余为去离子水，且各组分之和为100%。

18、优选的，油凝胶预聚液与水凝胶预聚液的质量比为1：2~5。

19、优选的，所述水凝胶单体选自甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、甲基丙烯酰化海藻酸钠、甲基丙烯酰化明胶、甲基丙烯酰化壳聚糖中的至少一种。

20、所述油凝胶单体选自甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸异冰片酯或甲基苯乙烯中的至少一种。

21、优选的，交联聚合固化反应的条件为：于0℃~40℃、主波长为365nm、光强密度为15mw/cm2的条件下连续辐射照射40min。

22、优选的，所述上模板由透明基板制成，所述透明基板为透明树脂基板或透明玻璃片；所述下模板由金属基板制成，所述金属基板为钛合金底板；所述第一疏水表面及第二疏水表面是通过氟硅烷、硅烷、聚四氟乙烯、硅烷偶联剂或氟硅树脂修饰形成的具有微纳复合结构的超疏水功能层，其静态水接触角大于110°。

23、所述亲水表面是通过羟基修饰、涂覆聚乙烯醇、聚多巴胺或等离子体亲水处理形成的超亲水改性层，其静态水接触角为小于60°。

24、本发明的第三个目的是提供上述油水凝胶敷料在制备促进糖尿病慢性伤口愈合医疗用品中的应用。

25、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

26、1、本发明提供了一种油水凝胶敷料，其为由亲水性水凝胶相与疏水性油凝胶相通过分子互穿网络构成的复合基质体；复合基质体具有上表面和下表面，且内部含有多个沿厚度方向垂直贯通于上表面与下表面之间的微通道；上表面和下表面的非微通道开口区域由疏水性油凝胶相富集构成，且疏水性油凝胶相中负载有脂溶性杀菌药物；微通道的内壁表面由亲水性水凝胶相富集构成，且水凝胶相中负载有水溶性消炎药物；下表面及上表面的静态水接触角均大于110°，微通道内壁的静态水接触角小于60°。本发明具有各向异性拉普拉斯泵吸储液功能、“先杀菌、后消炎”的时空自适应分步释药功能以及优异的结构稳定性与界面韧性，不仅克服了现有敷料对高粘度创面渗出液引流困难、易发生物理堵塞的缺陷，而且解决了现有载药敷料中杀菌药物与消炎药物无序同步突释、无法匹配创面修复时序的技术难题，为糖尿病慢性创面的临床治疗提供了一种安全、高效、智能化的新型敷料解决方案。

27、具体而言，本发明的复合基质体的下表面为创面接触层，上表面为疏水封堵层。由于复合基质体内部存在从下表面疏水性油凝胶相至微通道内壁亲水性水凝胶相的润湿性梯度，由此产生的非对称拉普拉斯压力（δp）方向向上，能够驱动创面渗出液自发地由创面接触层单向引流至微通道内部，实现渗出液的有效吸入与储留。与此同时，自微通道内壁的亲水表面向上表面疏水隔离层过渡时，润湿性梯度方向逆转，所产生的净合力方向向下，该向下净合力能够有效抑制通道内已吸入液体进一步向上迁移或向外渗漏，从而确保液体被稳定封存于微通道内部，避免创周皮肤或敷料表面发生二次污染。

28、在此基础上，本发明进一步利用微通道储液与溶胀释放的联动机制：基于上述微通道的柱状几何结构及其内壁的亲水浸润性，所产生的毛细作用力驱动创面渗出液进入并储存在微通道中。随着渗出液在微通道内持续储留，微通道侧壁的水凝胶相逐渐吸收储液而发生溶胀，分子互穿网络结构松弛开放，从而显著加速了水凝胶相中负载的水溶性消炎药物的释放。最终，负载于下层油凝胶相中的脂溶性杀菌药物与负载于孔壁水凝胶相中的水溶性消炎药物在创面微环境中呈现“先杀菌、后消炎”的时空分步释放行为。

29、2、本发明的油水凝胶敷料具有先杀菌、后消炎的时空自适应分步释药功能，打破了传统敷料单一基质无差别释放药物的局限，利用空间异质化分区技术，将脂溶性杀菌药精准锁定在下层的疏水油凝胶富集相中，而将水溶性消炎药靶向锁定在内部及孔壁的亲水水凝胶富集相中。利用两相基质在创面流体环境中的水合溶胀动力学时差与扩散阻力屏障，实现了精准的时序性干预：早期（0~24h），底层杀菌药优先快速扩散释放，24h累积释放度>60%，迅速在创面局部形成毁灭性广谱杀菌浓度，高效灭活条件致病菌并阻断细菌生物膜形成；中后期（24h之后），孔壁周围的亲水水凝胶在持续捕获、接收这些储液后，基质内部的三维高分子交联网络开始发生显著的水合膨润作用。其溶胀动力学遵循高分子网络松弛规律，极大加速了水凝胶材料内部包裹的亲水性消炎药的释放，24h~72h累积释放度>70%，精准靶向下调过度炎症反应，促进巨噬细胞向m2型修复表型转化，使伤口环境顺利跨越至增殖期。

30、3、本发明还提供了一种油水凝胶敷料的制备方法，将油凝胶预聚液和水凝胶预聚液混合并乳化分散，得到油水凝胶双负载预聚乳液；将油水凝胶双负载预聚乳液注入成型模具中，室温下静置后经原位交联聚合固化反应，脱模，得到油水凝胶敷料。本发明通过上述一体化成型工艺，利用成型模具内表面亲疏水区域的差异化分布，诱导油相单体向上下模板的疏水表面富集、水相单体向模芯亲水表面及中部区域富集，从而在复合基质体中构建出“上下表面为疏水性油凝胶富集相、微通道内壁为亲水性水凝胶富集相”的异质相分布结构，并使微通道内壁自然形成由底部强疏水向内壁强亲水过渡的连续润湿性梯度。该润湿性梯度与微通道的柱状几何结构深度耦合，在通道内产生方向向上的非对称拉普拉斯压力差，能够主动克服高粘度非牛顿流体的流变学阻力，将创面渗出液由创面床单向吸入并稳定储留于微通道内部。

31、区别于传统敷料将渗出液向外排出的设计思路，本发明采用“主动吸入、微通道储留”的液体管理策略，使得创面接触层（下表面）无任何液体残留，从根本上杜绝了渗出液在创面局部的积聚与回流，有效避免了创周皮肤浸渍和二次感染风险，为创面修复提供了持续、清洁的湿性愈合环境。

32、4、本发明的油水凝胶敷料交界区域通过一步法光聚合，形成了高密度的分子级互穿聚合物网络（ipn），确保了敷料在临床应用过程中，即便内部水凝胶由于吸收微通道内大量储液而发生极端膨胀，而外层油凝胶保持不溶胀的状态下，交界区域依然能够凭借ipn卓越的界面韧性锁死相结构，未观察到发生层间剥离。

33、这确保了敷料在临床应用过程中，即使通道内部水凝胶由于吸收大量渗出液而发生极端膨胀，而底层油凝胶保持不溶胀的状态下，交界区域依然能够凭借ipn卓越的界面韧性锁死相结构，未观察到发生层间剥离、分层或脱落。这从根本上克服了传统物理叠层、分步浇筑复合敷料易层间脱落失效的技术痛点，大幅提升了临床使用的安全性和可靠性，并在体内伤口修复实验中得到了充分验证，表现为创面愈合周期显著缩短。

34、5、本发明的成型模具具有专用性与工艺简洁性。通过无结构疏水上模板、微米结构下模板（带阵列圆柱形模芯）及绝热围栏的三组件设计，利用模具内表面极端亲疏水界面张力差异，驱动油水预聚乳液自发发生纵向原位定向相分离，同步实现梯度组分结构构建、垂直贯穿微通道成型及药物分区富集。该模具设计将传统多层分步浇筑的繁琐工艺简化为一步法光固化成型，显著提高了生产效率和产品批次一致性。