氯丙嗪在增强黏菌素抗菌作用中的新用途

本发明属于医药，具体涉及氯丙嗪在增强黏菌素抗菌活性中的新用途。

背景技术：

1、黏菌素（colistin，col）属于多黏菌素类抗生素，是一类结构独特的非核糖体环状寡肽类抗菌药物。由于其具有较明显的肾毒性和神经毒性，col的临床应用一度受到较大限制，并随着其他抗菌药物的不断开发而逐渐减少。然而，自20世纪90年代中后期以来，随着抗菌药物广泛使用及多重耐药（multidrug-resistant，mdr）革兰阴性菌的不断出现，临床可选择的有效抗菌药物日益有限。由于col对多种mdr及广泛耐药革兰阴性菌仍具有较强的抗菌活性，其临床价值再次受到重视，并逐渐成为治疗严重耐药革兰阴性菌感染的重要“最后防线”药物之一。与此同时，col使用量的增加也加速了细菌耐药性的出现和传播，对人类和动物健康构成严重威胁。因此，如何在提高col抗菌效力的同时降低其用量、毒副作用及耐药选择压力，已成为当前亟需解决的问题。联合用药可通过增强抗菌活性、降低有效剂量及延缓耐药产生等方式改善col的治疗效果，因而被认为是恢复或增强col抗菌活性的重要策略之一。

2、氯丙嗪（chlorpromazine，cpz）是一种经典的吩噻嗪类抗精神病药物，主要通过拮抗中枢多巴胺d2受体、降低多巴胺能神经传递发挥药理作用，临床主要用于精神分裂症等精神疾病的治疗。其结构式如下所示：

3、

技术实现思路

1、本发明目的是提供一种氯丙嗪在制备黏菌素对细菌抗菌作用增效剂中的应用，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 8:1、或 16:1、或 64:1、或 256:1、或 1024:1。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 8:1-1024:1 之间；优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 8:1-256:1 之间。

2、本发明还提供一种用于增强黏菌素抗菌活性的抗菌组合物，所述抗菌组合物包括氯丙嗪和黏菌素，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例在 8:1-1024:1 之间。 用于增强黏菌素抗肺炎克雷伯菌活性的抗菌组合物，所述抗菌组合物包括氯丙嗪与黏菌素，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为16:1、或 64:1、或 256:1、或 1024:1。

3、一种用于增强黏菌素抗沙门菌和肺炎克雷伯菌活性的抗菌组合物，所述抗菌组合物包括氯丙嗪和黏菌素，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例在8:1-256:1之间。 用于增强黏菌素抗肺炎克雷伯菌活性的抗菌组合物，所述抗菌组合物包括氯丙嗪与黏菌素，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 16:1、或 64:1、或 256:1、或 1024:1。 优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在64:1-1024:1之间。

4、用于增强黏菌素抗沙门菌活性的抗菌组合物，所述抗菌组合物包括氯丙嗪与黏菌素，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 16:1、64:1或1024:1, 优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在16:1-64:1之间。

5、一种氯丙嗪在制备黏菌素对沙门菌和肺炎克雷伯菌的抗菌作用增效剂中的应用，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 8:1、或 16:1、或 64:1、或 256:1、或 1024:1、或 2048:1、或 8195:1、或 16368:1、或 533333:1。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 8:1-533333:1 之间；优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 16:1-533333:1 之间；优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 64:1-1024:1 之间。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 1024:1-2048:1 之间。

6、氯丙嗪在制备黏菌素对沙门菌和肺炎克雷伯菌的抗菌作用增效剂中的应用，所述沙门菌菌株为 f30，11r，s12，肺炎克雷伯菌菌株为 e4，7g，ctr26，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 16:1、或 64:1、或 1024:1、或 2048:1、或 8195:1、或 16368:1、或 533333:1。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 64:1-2048:1 之间。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 1024:1-533333:1 之间。

7、氯丙嗪在制备黏菌素对沙门菌和肺炎克雷伯菌的抗菌作用增效剂中的应用，所述沙门菌菌株为 f30，11r，s12，肺炎克雷伯菌菌株为 e4，7g，ctr26，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 8:1、或 16:1、或 64:1、或 256:1、或 1024:1。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 16:1-1024:1 之间。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 16:1-64:1之间。

8、氯丙嗪在制备黏菌素对肺炎克雷伯菌的抗菌作用增效剂中的应用，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 16:1、或 64:1、或 1024:1、或 8195:1、或 16368:1、或 533333:1。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 8195:1-533333:1 之间。

9、氯丙嗪在制备黏菌素对沙门菌的抗菌作用增效剂中的应用，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 16:1、或 64:1、或 1024:1、或 2048:1、或 16368:1。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 64:1-2048:1 之间。氯丙嗪在制备黏菌素对沙门菌的抗菌作用增效剂中的应用，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 8:1、或 16:1、或 64:1、或 256:1、或 1024:1、或2048:1。

10、氯丙嗪在增效黏菌素抗肺炎克雷伯菌作用中的新用途，氯丙嗪用于增效黏菌素抗菌作用，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 256:1、或 1024:1、或 2048:1、或 8195:1、或16368:1、或 533333:1。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 8195:1-533333:1 之间；

11、氯丙嗪在增效黏菌素抗细菌作用中的新用途，氯丙嗪与黏菌素用量比例为8:1、或16:1、或 64:1、或 256:1、或 1024:1、或 2048:1、或 8195:1、或 16368:1。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在64:1-256:1。

12、氯丙嗪在增效黏菌素抗沙门菌和肺炎克雷伯菌抗菌作用的新用途，氯丙嗪与黏菌素用量比例在16:1-256:1之间；优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在64:1-256:1之间；优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在256:1- 8195:1之间.

13、氯丙嗪在增效黏菌素抗沙门菌作用中的新用途，氯丙嗪用于增效黏菌素抗菌作用，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 16:1、或 64:1、或 1024:1、或 2048:1。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 64:1-2048:1 之间。

14、一种氯丙嗪在增效黏菌素抗肺炎克雷伯菌活性的新用途，其中氯丙嗪的用量为32 μg/ml，黏菌素的用量为 0.03125 μg/ml、0.5 μg/ml、或 2 μg/ml；氯丙嗪的用量为 64μg/ml，黏菌素的用量为 0.00781 μg/ml、0.00012 μg/ml、或 0.00391 μg/ml。

15、氯丙嗪在制备黏菌素对肺炎克雷伯菌的抗菌作用增效剂中的应用，所述肺炎克雷伯菌菌株为 e4，7g，ctr26，其中氯丙嗪的用量为 32 μg/ml，黏菌素的用量为 0.03125 μg/ml、0.5 μg/ml、或 2 μg/ml。优选的，氯丙嗪的用量为 32 μg/ml 时，黏菌素的用量为0.03125-2 μg/ml。

16、氯丙嗪在制备黏菌素对沙门菌的抗菌作用增效剂中的应用，所述沙门菌菌株为f30，11r，s12，其中氯丙嗪的用量为 32 μg/ml，黏菌素的用量为 0.125 μg/ml、2 μg/ml、或4 μg/ml。

17、氯丙嗪在制备黏菌素抗肺炎克雷伯杆菌增效剂中的应用，所述肺炎克雷伯菌菌株为 e4，7g，ctr26，其中氯丙嗪的用量为 64 μg/ml，黏菌素的用量为 0.00012 μg/ml、0.00391 μg/ml、或 0.00781 μg/ml。优选的，氯丙嗪的用量为 64 μg/ml 时，黏菌素的用量为 0.00012-0.00781 μg/ml。

18、氯丙嗪在制备黏菌素对沙门菌 f30、11r、s12 的抗菌作用增效剂中的应用，其中氯丙嗪的用量为 64 μg/ml，黏菌素的用量为 0.03125 μg/ml、0.0625 μg/ml、或 1 μg/ml。

19、氯丙嗪在制备黏菌素对肺炎克雷伯菌 e4、7g、ctr26 的抗菌作用增效剂中的应用，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 16:1、或 64:1、或8195:1 或 533333:1。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 8195:1-533333:1 之间。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 64:1-533333:1 之间。氯丙嗪在制备黏菌素对肺炎克雷伯菌 e4、7g、ctr26 的抗菌作用增效剂中的应用，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 16:1或 64:1。

20、一种氯丙嗪在制备用于增强黏菌素抗肺炎克雷伯杆菌e4，7g，ctr26作用的复方制剂中的应用， 其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 16:1、或 64:1、或 256:1、或 1024:1、或2048:1、或 8195:1、或 16368:1、或 533333:1。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在16368:1-533333:1之间。

21、一种氯丙嗪在制备用于增强黏菌素抗沙门菌f30、11r、s12作用的复方制剂中的应用， 其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 16:1、或 64:1、或 256:1、或 1024:1、或 2048:1。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 1024:1-2048:1之间。 优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 16：1-256:1之间。

22、氯丙嗪在制备黏菌素对沙门菌f30、11r、s12 的抗菌作用增效剂中的应用，其中氯丙嗪与黏菌素用量比例为 16:1、或 64:1、 或256:1、或 1024:1、或 2048:1。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 16:1-2048:1 之间。优选的，氯丙嗪与黏菌素用量比例在 64:1-2048:1 之间。

23、氯丙嗪在制备黏菌素对沙门菌f30、11r、s12的抗菌作用增效剂中的应用，其中氯丙嗪的用量为 32 μg/ml，黏菌素的用量为0.125 μg/ml、2 μg/ml、或 4 μg/ml；氯丙嗪的用量为 64 μg/ml，黏菌素的用量为 0.03125 μg/ml、0.0625 μg/ml、或 1 μg/ml。

24、本发明还提供一种氯丙嗪在增效黏菌素抗沙门菌用途的抗菌试验方法，或目标物测试方法，所述方法包括如下步骤：

25、s1:将氯丙嗪与黏菌素用溶剂进行溶解；

26、s2:氯丙嗪与黏菌素按比例混合，得到组合物；

27、s3:将步骤s2组合物用于mic的测试，fici的测试，或时间-杀菌曲线试验，或目标物的测试。

28、步骤s1所述的溶剂包括二甲基亚砜或去离子水。

29、步骤s2所述氯丙嗪与黏菌素比例为64：1。

30、本文中术语 "协同作用" 是指两药合用的效应大于单药效应的代数和。

31、本文中术语 "相加作用" 是指两药合用的效应等于它们分别作用的代数和。

32、本文中术语 "拮抗作用" 是指两药合用的效应小于它们分别作用的总和。

33、本文中术语 "抗沙门菌作用" 是指抑制沙门菌增殖或生长，或者是杀灭沙门菌。

34、本文中术语 "抗肺炎克雷伯菌作用" 是指抑制肺炎克雷伯菌增殖或生长，或者是杀灭肺炎克雷伯菌。

35、本发明具有以下的有益效果：1. 氯丙嗪与黏菌素联用表现出显著的协同增效作用，fici 为 0.1533-0.3691，均小于 0.5，即两者联用呈现显著的协同作用。2. 氯丙嗪能够显著增强黏菌素对肺炎克雷伯菌和沙门菌的抗菌活性。 3. 联合氯丙嗪可以有效减低黏菌素的使用量，与单独使用黏菌素时的 mic 值相比，当加入 32 μg/ml 的氯丙嗪时，黏菌素对沙门菌和肺炎克雷伯菌的mic下降 8-2048 倍；当加入 64 μg/ml 的氯丙嗪时，黏菌素对沙门菌和肺炎克雷伯菌的mic下降 32-533333倍。