一种用于同步治疗失眠和早醒的非口服药物制剂和方法与流程

本发明属于制药技术，特别是提供一种用于同步治疗失眠和早醒的非口服药物制剂和方法。

背景技术：

1、失眠是一种常见的睡眠障碍，表现为入睡困难、睡眠维持困难或早醒等症状，严重影响患者的生活质量与工作效率。当前临床上治疗失眠采用的药物多为口服制剂。然而，传统口服给药在实际应用中存在若干局限性，例如首过代谢效应明显、生物利用度不稳定、易受个体差异、胃肠状态及饮食因素影响，致使治疗效果波动较大。此外，对于老年人、吞咽困难患者或恶心、呕吐者而言，口服制剂的依从性较低。

2、随着药物递送技术的发展，越来越多研究聚焦于非口服给药方式在中枢神经系统疾病治疗中的应用，非口服制剂可实现更快速的药物起效、更平稳的血药浓度、减少肝脏负担并提高用药依从性，具有显著的临床优势。

3、开发基于非口服给药途径的失眠治疗制剂，不仅有助于提升疗效与安全性，也为患者提供了更为多样化和个性化的治疗方案，具有重要的研究价值与应用前景。

技术实现思路

1、本发明的研发是基于已知睡眠调节化合物，针对同时被入睡困难即“失眠”和“早醒” 困扰的人群提供非口服治疗方案和药物，具体如下：

2、1.本发明的第一方面提供一种非口服药物制剂，其特征在于，至少具有两个释放单元，每个所述释放单元被配置为独立地释放药物活性成分，所述非口服药物制剂用于治疗失眠同时防止早醒。

3、2.本发明的一些方案中，上述非口服药物制剂为乳膏剂、凝胶剂，具有第一释放单元和第二释放单元，所述第一释放单元包括api、基质材料、增塑剂、稳定剂、促渗剂中的一种或多种，所述第二释放单元为微球；

4、3.上述乳膏剂、凝胶剂的一些方案中，第一释放单元中所述基质材料重量占比为10%～95%；促渗剂重量占比5%～60%；第二释放单元中微球基质重量占比为30%～80%。

5、4.本发明的一些方案中，上述非口服药物制剂为贴剂，具有第一释放单元和第二释放单元，其中所述第一释放单元包括api、基质材料、增塑剂、稳定剂、促渗剂中的一种或多种，所述第二释放单元包括api、缓释材料、阻滞材料、基质材料、稳定剂、增塑剂、促渗剂中的一种或多种。

6、5.上述贴剂的一些方案中，第一释放单元中所述基质材料重量占比为10%～95%；促渗剂重量占比5%～60%；第二释放单元中阻滞材料重量占比30～85%，缓释材料重量占比为30%～80%，促渗剂重量占比5%～30%。

7、6.优选地，所述贴剂中，所述第二释放单元包含api、阻滞材料、稳定剂、增塑剂；阻滞材料选自丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物 、乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、聚己内酯（pcl）中的一种或多种；

8、7. 上述贴剂的一些方案中，贴剂的第一释放单元和所述第二释放单元之间设置有阻滞层，所述阻滞层包括阻滞材料、致孔剂；优选地，在所述阻滞层中阻滞材料重量占比30～85%。8. 本发明的一些方案中，上述非口服药物制剂为微针贴剂，所述第一释放单元包括api、基质材料、促渗剂中的一种或多种。

9、9.优选地，所述微针贴剂的第二释放单元包括api、缓释材料、基质材料、交联剂中的一种或多种。

10、10.优选地，所述微针贴剂中，第一释放单元中所述基质材料重量占比为10%～95%；促渗剂重量占比5%～60%；第二释放单元中基质材料重量占比10%～95%。

11、11. 优选地，所述微针贴剂中，所述微针贴剂的第二释放单元为微球，基质材料是指微球基质。

12、12.优选地，所述微针贴剂的第一释放单元和所述第二释放单元之间设置有阻滞层，所述阻滞层包括阻滞材料、基质材料、稳定剂中的一种或多种。

13、13. 优选地，在所述阻滞层中阻滞材料重量占比30～85%。

14、14. 优选地，上述贴剂的一些方案中，所述阻滞层含有阻滞材料和水溶性致孔剂；其中阻滞材料采用乙基纤维素（ec）、醋酸纤维素、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、聚己内酯（pcl）中一种或多种。

15、15.上述任一非口服制剂的一些方案中，其特征在于，所述缓释材料选自壳聚糖、海藻酸钠、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚丙烯酸酯压敏胶中一种或多种。

16、16.上述任一非口服制剂的一些方案中，所述基质材料选自聚维酮、透明质酸、明胶、卡波姆、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物 (eva)、羟丙甲基纤维素（hpmc）、泊洛沙姆中一种或多种。

17、17.上述任一非口服制剂的一些方案中，所述稳定剂选自酒石酸、聚乙烯醇、胶态二氧化硅、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs) 中一种或多种。

18、18.上述任一非口服制剂的一些方案中，所述增塑剂选自甘油、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯中的一种或多种。

19、19.上述任一非口服制剂的一些方案中，所述致孔剂选自聚乙二醇、乳糖、氯化钠、碳酸氢钠、甘露醇。

20、20.上述任一非口服制剂的一些方案中，所述促渗剂选自油酸(oa)、薄荷醇(menthol)、氮酮、丙二醇、月桂氮䓬酮中一种或多种。

21、21.上述微针贴剂中，所述交联剂选自氯化钙、甘羟铝、氯化钡、硫酸铝、硫酸钙、二羟基氨基乙酸铝、纳米氢氧化铝中一种或多种。

22、22. 上述凝胶剂中, 所述微球的微球基质选自plga微球、pla微球、pcl微球、壳聚糖微球、海藻酸钠微球、明胶微球、丝素蛋白微球、丙烯酸树脂微球、乙基纤维素微球中的一种或多种。

23、23.上述任一非口服制剂中，其特征在于，所述药物活性成分包括但不限于褪黑素受体激动剂、γ-氨基丁酸受体激动剂、食欲素受体拮抗剂以及这些药物可接受的盐、异构体和/或其活性代谢产物；

24、所述褪黑素受体激动剂，可以是，雷美替胺、阿戈美拉汀；

25、所述γ-氨基丁酸受体激动剂，可以是，唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、三唑仑、阿普唑仑、地西泮、艾司唑仑、氯硝西泮、地达西尼；

26、所述食欲素受体拮抗剂，可以是：苏沃雷生、达利雷生、莱博雷生。

27、24.本发明的另一方面，提供一种同步治疗失眠及早醒的方法，其特征在于，根据权利要求任一前述的非口服药物制剂，其特征在于，

28、（1）识别同时患有入睡困难症和早醒症的失眠患者，其中，对于给定的8小时所需睡眠时间内，患者在睡眠开始第0.5~2小时内入睡困难，并在第5~7.5小时期间经历早醒并难以再入睡；

29、（2）给药：在睡眠期之前向患者提供权利要求1~10任一所述的非口服制剂，通过非消化道吸收方式经由皮肤和/或黏膜吸收途径向患者体内释放药物活性成分，在第0~1小时内发生第一次释放达到有效血药浓度实现快速入睡；在第5-7.5小时期间发生最后一次释放（即完全释放），防止早醒或者帮助再次入睡从而改善早醒症。

30、本发明开发了开发基于非口服给药途径的失眠治疗制剂，包括贴剂，凝胶剂，微针贴剂，为不适合口服制剂的患者提供了更为多样化和个性化的治疗方案，回避口服制剂存在的弊端：比如首过代谢效应明显、生物利用度不稳定、易受个体差异、胃肠状态及饮食因素影响致使治疗效果波动较大等。

31、本发明开发的上述剂型都具有两个释药单元：第一释放单元和第二释放单，各自承担不同阶段的药物释放任务，本发明通过对两个释放单元之间的配合方式进行研发，并基于以及每种配合方式下所需的材料特性进行了深入研究，得出按照设计预期实现两段式释放：第一释放单元设计用于给药后0～1小时内快速释放药物，以满足患者快速入睡的需求；第二释放单元设计用于在预设的延迟时段后启动释放，以覆盖后半夜（约5～7.5小时）的早醒高危阶段。两单元之间通过物理隔离（如阻滞层、隔离层或空间分隔）实现释药时序的独立调控，避免相互干扰。

32、本发明通过对两个释放单元的材料选择与组合设计，确定了可满足两段式释放要求的组合方案。第一释放单元采用亲水性基质或速释骨架，确保药物在给药初期快速溶出；第二释放单元采用缓释骨架与阻滞材料复配，通过调节骨架密度、致孔剂用量及阻滞层厚度，实现预设时长的释放延迟。体外释放试验结果显示，两类剂型在各释放阶段均能维持相对平稳的释药速率，并在8小时内完成全部药物的释放。释药全程未见明显的突释或释药停滞现象，表明该释放行为具有良好的可控性和重现性。

33、在疗效方面，该双相脉冲释放模式与失眠患者的睡眠生理过程形成时序对应：速释相负责缩短入睡潜伏期，缓释/迟释相负责维持后半夜血药浓度，从而同时针对“入睡困难”和“早醒”两个临床问题进行干预。在安全性方面，由于采用非口服途径给药，药物直接进入体循环，避免了肝脏首过代谢带来的个体差异；同时，8小时内完成全部释放的设计减少了药物在体内的残留时间，有助于降低次日残留效应。

34、综上，本发明通过两释药单元的协同配合，实验数据表明，每段释放阶段中都能保持平稳的释放速度并且在8h内完成100%释放，能同时兼顾疗效与安全性。提供了一种可同时解决入睡困难和早醒问题、释放行为可控的非口服失眠治疗制剂，在给药便捷性、释放可控性和治疗安全性方面均具有优势。