ID1抑制剂在制备预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用

本发明属于生物医药，特别涉及id1抑制剂在制备预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用。

背景技术：

1、肝脏是维持机体葡萄糖稳态的重要器官。在空腹状态下，肝脏通过糖原分解和糖异生生成并释放葡萄糖，以维持血糖水平。2型糖尿病患者常存在肝脏胰岛素抵抗和肝脏葡萄糖生成异常增加，其中肝糖异生亢进是空腹血糖升高的重要原因之一。肝糖异生过程受到多种激素和转录调控信号的调节，其中胰高血糖素/camp/pka/creb信号通路可促进糖异生关键酶基因表达，例如pepck、g6pase/g6pc和fbp，从而增强肝脏葡萄糖生成。因此，抑制异常增强的肝糖异生，是改善2型糖尿病高血糖状态的重要治疗策略之一。

2、目前，2型糖尿病的药物治疗主要包括二甲双胍、胰岛素促泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、dpp-4抑制剂、sglt2抑制剂、glp-1受体激动剂、gip/glp-1受体激动剂及胰岛素等。现行临床指南强调，应根据降糖疗效、低血糖风险、体重影响、心肾获益、合并症、不良反应和患者负担进行个体化治疗。然而，现有治疗仍存在部分患者血糖控制不理想、长期疗效不足、不良反应、依从性差或治疗成本较高等问题。因此，寻找新的治疗靶点，尤其是针对肝糖异生异常增强的新型干预靶点，仍具有重要意义。

3、id1，即dna结合抑制因子1，是id蛋白家族成员之一。id蛋白属于含螺旋-环-螺旋结构的转录调控蛋白，但缺乏直接结合dna所需的碱性结构域，可通过与碱性hlh转录因子形成复合物而调控细胞分化、增殖及代谢相关过程。已有研究提示，id1与糖代谢异常存在一定关联。例如，id1缺失可增强胰岛素分泌，并保护小鼠免受高脂饮食诱导的葡萄糖耐量受损。但是，现有技术主要集中于id1与胰岛β细胞功能的关系，对于id1是否参与肝脏糖异生调控、是否可作为抑制肝糖异生和治疗2型糖尿病的新靶点，尚缺乏明确公开。

4、姜黄素是姜黄中的天然多酚类活性成分，已有研究报道其具有改善糖脂代谢、抑制肝脏葡萄糖生成和调节camp/pka相关信号的作用。同时，姜黄素也被报道具有抑制p300/cbp组蛋白乙酰转移酶活性的作用。cbp/p300作为creb相关共激活因子，参与糖异生相关基因的转录调控；选择性cbp/p300 hat抑制剂a-485亦被报道可抑制脂质生成和肝糖异生。然而，姜黄素抑制肝糖异生的具体下游靶点仍未完全明确，现有技术中亦未公开通过抑制id1表达或功能来抑制肝糖异生并治疗2型糖尿病的技术方案。

5、因此，有必要开发一种以id1为靶点、通过抑制肝糖异生改善高血糖及糖脂代谢紊乱的新型治疗策略。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是：针对2型糖尿病中肝脏糖异生异常增强、内源性葡萄糖生成增加、空腹血糖升高及糖脂代谢紊乱等问题，提供一种以id1为干预靶点的2型糖尿病治疗新策略。

2、本发明提供了id1抑制剂在制备预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用。所述id1，即dna结合抑制因子1，包括人源id1及其动物同源基因或蛋白，在小鼠中亦称id1。

3、优选地，所述id1抑制剂是指能够降低id1基因表达、降低id1 mrna水平、降低id1蛋白表达、抑制id1功能，或者阻断id1介导的肝糖异生调控作用的物质。

4、优选地，所述id1抑制剂包括小分子化合物、天然产物、核酸类抑制剂、sirna、shrna、反义寡核苷酸、mirna模拟物、病毒载体递送的id1干扰序列、基因编辑试剂、多肽、抗体、蛋白降解剂，或者上述物质的药学上可接受的盐、前药、衍生物及药物组合物。

5、优选地，所述id1抑制剂用于抑制肝脏id1表达或功能，从而降低肝脏糖异生。所述肝脏糖异生的降低表现为糖异生关键酶基因表达下降；所述糖异生关键酶包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶pepck、葡萄糖-6-磷酸酶g6pc和果糖-1,6-二磷酸酶fbp中的一种或多种。

6、优选地，所述id1抑制剂为姜黄素或含姜黄素的药物组合物。本发明研究显示，姜黄素可通过抑制creb与cbp的相互作用，降低creb转录活性，从而减少id1表达，进一步下调pepck、g6pc和fbp等糖异生关键酶表达，最终抑制肝糖异生。

7、优选地，所述id1抑制剂为靶向id1的shrna、sirna或携带id1干扰序列的病毒载体。本发明研究显示，靶向id1的干扰腺病毒可降低小鼠肝脏id1表达，降低空腹血糖和随机血糖，改善葡萄糖耐量及丙酮酸耐量，降低肝糖原含量，并减少血清和肝组织中的甘油三酯及总胆固醇水平。

8、本发明还提供了一种用于预防和/或治疗2型糖尿病的药物组合物，所述药物组合物包括有效剂量的id1抑制剂以及药学上可接受的辅料。

9、优选地，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂中的至少一种。

10、优选地，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射液、冻干粉针剂、脂质纳米颗粒制剂、缓释制剂或控释制剂。

11、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

12、（1）本发明首次明确id1在肝糖异生调控中的作用，提出id1可作为治疗2型糖尿病及糖脂代谢紊乱的新型药物靶点。

13、（2）本发明证明抑制id1能够降低肝脏葡萄糖生成。通过敲减id1，可下调肝脏pepck、g6pc和fbp等糖异生关键酶表达，降低丙酮酸耐量试验中的血糖生成水平，提示id1抑制剂具有抑制肝糖异生的作用。

14、（3）本发明证明抑制id1能够改善2型糖尿病相关高血糖。动物实验显示，id1敲减可降低c57bl/6小鼠及db/db糖尿病小鼠的空腹血糖，并改善db/db小鼠葡萄糖耐量，且血胰岛素水平未见明显变化，提示该降糖作用主要与肝糖异生抑制相关。

15、（4）本发明证明抑制id1能够改善糖脂代谢紊乱。id1敲减可降低肝糖原含量，降低血清和肝组织中甘油三酯及总胆固醇水平，并减轻肝脏脂质沉积。

16、（5）本发明明确姜黄素可作为下调id1并抑制肝糖异生的代表性药物。姜黄素能够降低高脂饮食小鼠和db/db小鼠肝脏id1表达，改善血糖和脂质代谢，为姜黄素或其衍生物开发为抗2型糖尿病药物提供了新的机制依据。

1.id1抑制剂在制备预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述id1抑制剂是指能够降低id1基因表达、降低id1 mrna水平、降低id1蛋白表达、抑制id1功能，或者阻断id1介导的肝糖异生调控作用的物质。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述id1抑制剂包括小分子化合物、天然产物、核酸类抑制剂、sirna、shrna、反义寡核苷酸、mirna模拟物、病毒载体递送的id1干扰序列、基因编辑试剂、多肽、抗体、蛋白降解剂，或者上述物质的药学上可接受的盐、前药、衍生物及药物组合物。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述id1抑制剂用于抑制肝脏id1表达或功能，从而降低肝脏糖异生。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述id1抑制剂为姜黄素或含姜黄素的药物组合物。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述id1抑制剂为靶向id1的shrna、sirna或携带id1干扰序列的病毒载体。

7.一种用于预防和/或治疗2型糖尿病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括有效剂量的id1抑制剂以及药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂中的至少一种。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射液、冻干粉针剂、脂质纳米颗粒制剂、缓释制剂或控释制剂。