一种抗真菌组合物及其在抗真菌和治疗糖尿病合并真菌感染方面的应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种抗真菌组合物及其在抗真菌和治疗糖尿病合并真菌感染方面的应用。

背景技术：

1、侵袭性真菌感染是临床常见的危重疾病，好发于免疫缺陷、长期使用激素、糖尿病及肿瘤等免疫功能低下或代谢异常人群。其中，系统性念珠菌病和侵袭性曲霉病的病死率高达30%~80%，严重威胁患者生命健康。在诸多高危因素中，糖尿病患者被认为是真菌感染的最高风险群体。其病理机制在于：长期高血糖状态可显著抑制机体吞噬细胞的杀菌能力，同时高糖微环境为真菌增殖提供了有利条件，导致糖尿病患者真菌感染发病率达到健康人群的3~4倍。此外，糖尿病合并真菌感染患者往往伴随多脏器损伤，使得临床治疗难度进一步加大。

2、目前，临床用于治疗侵袭性真菌感染的主流药物主要分为三类：其一为唑类药物（如氟康唑、伏立康唑），但长期使用后真菌耐药率持续升高；其二为多烯类药物（如两性霉素b），其肝肾毒性较强，在糖尿病患者中的应用风险显著增高；其三为棘白菌素类药物，虽毒性相对较低，但存在价格昂贵、抗菌谱窄的不足。在联合用药方面，现有方案均为上述上市抗真菌药物之间的互相复配，尽管在一定程度上可增强疗效，但仍存在交叉耐药的风险，未能从根本上解决耐药性问题。

3、综上，现有抗真菌治疗体系存在诸多亟待解决的技术难题：其一，单一抗真菌药物抑菌能力有限，长期使用极易诱导真菌多重耐药；其二，传统抗真菌药物肝肾毒性突出，而糖尿病患者多已合并微血管病变及肝肾功能损伤，用药安全性难以保障；其三，现有联用方案均为临床抗真菌药物间的复配，交叉耐药风险高，且缺乏新型低毒小分子的联用体系；其四，目前尚无专门针对糖尿病合并真菌感染的专用治疗方案，现有药物仅能抑制真菌生长，无法同时改善高血糖、脏器损伤等糖尿病基础病变，导致感染复发率居高不下。值得注意的是，甜菜碱的现有研究多集中于保肝、调节代谢及改善胰岛素抵抗等领域，未见其与抗真菌药物联用的报道；而4-乙酰氨基苯甲酸目前仅作为化工合成中间体使用，亦无任何涉及抗真菌或糖尿病感染治疗的相关研究。因此，开发一种能够协同抗真菌、降低药物毒性并改善糖尿病基础病变的新型联合用药策略，具有重要的临床意义和应用前景。

技术实现思路

1、本发明的目的在提供一种抗真菌组合物及其在抗真菌和治疗糖尿病合并真菌感染方面的应用，所述抗真菌组合物抗真菌效果优异，且对糖尿病合并真菌感染具备较好的治疗作用。

2、本发明提供了一种抗真菌组合物，包括甜菜碱和4 - 乙酰氨基苯甲酸。

3、优选的，所述甜菜碱和4 - 乙酰氨基苯甲酸的摩尔比为（1~10）：（1~10）。

4、本发明还提供了上述技术方案所述抗真菌组合物在制备抗菌剂中的应用。

5、优选的，所述抗菌包括抗真菌。

6、优选的，所述真菌包括酵母菌和/或丝状真菌。

7、优选的，所述酵母菌包括白色念珠菌和/或新型隐球菌；所述丝状真菌包括黄曲霉和/或烟曲霉。

8、本发明还提供了上述技术方案所述抗真菌组合物在制备治疗糖尿病合并真菌感染的药物中的应用。

9、优选的，所述糖尿病包括2型糖尿病。

10、优选的，所述糖尿病合并真菌感染包括2型糖尿病合并白色念珠菌感染。

11、本发明还提供了一种药物，所述药物为抗菌药物或治疗糖尿病合并真菌感染的药物，所述药物的活性成分包括上述技术方案所述的抗真菌组合物。作为一种实施方式，本发明所述药物可以为口服制剂和/或外用制剂。

12、有益效果：

13、本发明首次发现甜菜碱与4-乙酰氨基苯甲酸联合使用时具备广谱协同体外抑菌，抑菌活性显著优于单一组分，对白色念珠菌、新型隐球菌、黄曲霉和烟曲霉四种临床高发致病真菌均表现出显著的协同抑制效果。并且两种化合物作用靶点互补，可同时干扰真菌细胞壁的合成、有效弥补单一化合物抑菌强度不足的缺陷，为临床抗真菌治疗提供了全新的低毒复配方案，规避现有药物交叉耐药风险。同时，本发明所述抗真菌组合物针对糖尿病合并真菌感染具有很好的治疗作用，能够辅助调节糖代谢、降低血糖含量，实现抗真菌和改善糖尿病基础代谢损伤双重作用，解决传统抗真菌药物仅抑制真菌、无法干预糖尿病原发损伤、感染复发率高的问题。另外，本发明所述抗真菌组合物的安全性高、原料廉价易得，适配糖尿病患者长期使用：其中甜菜碱为人体天然内源性生物碱，生理相容性好；4 - 乙酰氨基苯甲酸低毒、刺激性小，二者联用可降低单药使用剂量，减少药物肝肾不良反应，适配糖尿病患者长期给药。两种化工原料工业化量产成熟、采购成本低，具备外用、口服制剂产业化开发前景。

1.一种抗真菌组合物，其特征在于，包括甜菜碱和4 - 乙酰氨基苯甲酸。

2.根据权利要求1所述的抗真菌组合物，其特征在于，所述甜菜碱和4 - 乙酰氨基苯甲酸的摩尔比为（1~10）：（1~10）。

3.权利要求1或2所述抗真菌组合物在制备抗菌剂中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抗菌包括抗真菌。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述真菌包括酵母菌和/或丝状真菌。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述酵母菌包括白色念珠菌（candidaalbicans）和/或新型隐球菌（cryptococcusneoformans）；所述丝状真菌包括黄曲霉（aspergillusflavus）和/或烟曲霉（aspergillusfumigatus）。

7.权利要求1或2所述抗真菌组合物在制备治疗糖尿病合并真菌感染的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述糖尿病包括2型糖尿病。

9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述糖尿病合并真菌感染包括2型糖尿病合并白色念珠菌感染。

10.一种药物，所述药物为抗菌药物或治疗糖尿病合并真菌感染的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括权利要求1或2所述的抗真菌组合物。