一种用于预防和治疗慢性阻塞性肺疾病的中药组合物的制备方法与流程

本发明属于中药制药，具体涉及一种用于预防和治疗慢性阻塞性肺疾病的中药组合物的制备方法。

背景技术：

1、慢性阻塞性肺疾病（copd）是一种以持续气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病。中药复方在copd治疗中具有多靶点、整体调节的优势，但其疗效的稳定发挥高度依赖于制备工艺的科学性和可控性；

2、现有技术中，中药复方的制备多采用单一水提或水提醇沉工艺，存在以下技术问题：

3、（一）有效成分提取不充分。 中药复方中不同药材的有效成分理化性质差异显著。黄芪中的黄芪甲苷、丹参中的丹酚酸b为水溶性成分，而三七中的三七皂苷、莪术中的莪术醇、浙贝母中的贝母素等为脂溶性或醇溶性成分。采用单一水提工艺，脂溶性成分提取率低；采用单一醇提工艺，水溶性成分提取不充分；

4、（二）热敏性成分在长时间加热过程中降解。 丹参酮ⅱa、三七皂苷等成分对热不稳定，长时间高温煎煮易导致其降解损失。传统合提工艺中，所有药材共同煎煮，热敏性成分受热时间长，损耗严重；

5、（三）不同药材间成分相互干扰。 合提过程中，某些药材的鞣质、多糖等大分子物质可能与有效成分发生吸附或络合，降低生物利用度；

6、（四）工艺参数不明确，批次间质量差异大。 现有技术中加水量、提取时间、乙醇浓度等关键参数往往凭经验确定，缺乏系统的工艺优化数据支撑，导致不同批次产品质量不稳定；

7、（五）缺乏针对copd气道重塑有效成分群的定向提取策略。 现有工艺以“出膏率”或单一指标成分为评价标准，未针对copd治疗所需的抗炎、抗纤维化、抗气道重塑有效成分群进行定向优化；因此，亟需一种能够兼顾水溶性和脂溶性有效成分、减少热敏性成分降解、工艺参数明确可控、针对copd治疗有效成分群定向优化的中药组合物制备方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中中药复方制备工艺有效成分提取不充分、热敏性成分降解严重、批次间质量差异大的不足，提供一种针对copd治疗有效成分群定向优化的分步提取制备方法；本发明的另一目的在于提供由 上述方法制备得到的中药组合物；本发明的再一目的在于提供上述制备方法在制备预防和/或治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用；

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、 1、一种用于预防和治疗慢性阻塞性肺疾病的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4、（1）按重量份称取以下原料药：黄芪20~35份、白术10~18份、防风8~15份、桑白皮12~20份、浙贝母8~15份、白芥子6~12份、三七5~10份、莪术6~12份、丹参10~18份、红景天8~15份、淫羊藿8~15份、山茱萸6~12份、甘草3~6份；

5、（2）根据各药材有效成分的溶解性差异，将原料药分为水提组分、醇提组分和辅提组分；其中，水提组分由有效成分主要为水溶性的药材组成，醇提组分由有效成分主要为醇溶性的药材组成，辅提组分由其余药材组成；

6、（3）对水提组分进行水提，得到水提液；对醇提组分进行醇提，得到醇提液；对辅提组分进行短时水提，得到辅提液；

7、（4）将水提液、醇提液和辅提液合并，减压浓缩，干燥，粉碎，即得；

8、2、 根据1所述的方法，其特征在于，所述水提组分包含黄芪、白术、防风、桑白皮、丹参；所述醇提组分包含浙贝母、白芥子、三七、莪术；所述辅提组分包含红景天、淫羊藿、山茱萸、甘草；

9、3、 根据权2所述的方法，其特征在于：

10、所述水提为加水煎煮2~3次，每次加水量为水提组分药材总重量的6~10倍，每次煎煮1~2小时；

11、所述醇提为用醇类溶剂回流提取1~3次，每次加溶剂量为醇提组分药材总重量的5~8倍，每次回流1~2小时；所述醇类溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇或其组合；

12、所述辅提为加水煎煮1~2次，每次加水量为辅提组分药材总重量的8~10倍，每次煎煮1~1.5小时；

13、4、 根据3所述的方法，其特征在于，所述醇类溶剂为60%~80%乙醇；所述水提为加8倍量水、煎煮2次、每次1.5小时；所述醇提为加6倍量70%乙醇、回流提取2次、每次1.5小时；所述辅提为加10倍量水、煎煮1次、1.5小时；

14、5、 根据2或4所述的方法，其特征在于，所述水提或辅提的提取方式选自煎煮、浸提、超声辅助提取、微波辅助提取中的一种或多种；步骤（4）中所述合并方式为将水提液、醇提液和辅提液直接混合后浓缩，或分别浓缩后再混合；所述减压浓缩为在60~70℃、-0.08~-0.1mpa条件下浓缩至60℃测相对密度1.10~1.25；所述干燥为喷雾干燥、真空干燥或冷冻干燥；

15、6、 根据1至5中任一项所述的方法，其特征在于，还包括将步骤（4）所得干膏粉加入药学上可接受的辅料，制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂或口服液；

16、7、 一种中药组合物，其特征在于，由权利要求1至6中任一项所述制备方法制备得到；

17、8、 根据7所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物中黄芪甲苷含量不低于3.0mg/g，丹酚酸b含量不低于1.0mg/g，三七皂苷r1含量不低于0.7mg/g，莪术醇含量不低于0.2mg/g；

18、9、 1至6中任一项所述制备方法在制备预防和/或治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用；所述慢性阻塞性肺疾病为稳定期或急性加重期copd；

19、10、 1至6中任一项所述制备方法在制备具有以下一种或多种作用的药物中的应用：抑制气道重塑、减轻肺纤维化、改善肺功能、降低血清tnf-α/il-6/tgf-β1水平、减少copd急性加重频次。

20、一、技术方案概述

21、一种用于预防和治疗慢性阻塞性肺疾病的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

22、（1）、原料药前处理

23、按重量份称取以下原料药：黄芪20~35份、白术10~18份、防风8~15份、桑白皮12~20份、浙贝母8~15份、白芥子6~12份、三七5~10份、莪术6~12份、丹参10~18份、红景天8~15份、淫羊藿8~15份、山茱萸6~12份、甘草3~6份。将各原料药净选、粉碎，过10~30目筛，备用；

24、（2）、根据各药材有效成分的溶解性差异，将原料药分为水提组分、醇提组分和辅提组分；其中，水提组分由有效成分主要为水溶性的药材组成，醇提组分由有效成分主要为醇溶性的药材组成，辅提组分由其余药材组成；

25、（3）、对水提组分进行水提，得到水提液；对醇提组分进行醇提，得到醇提液；对辅提组分进行短时水提，得到辅提液；

26、（4）、将水提液、醇提液和辅提液合并，减压浓缩，干燥，粉碎，即得。

27、二、功能性限定的说明书支持

28、本发明权项1采用“根据各药材有效成分的溶解性差异分组”这一功能性限定，其技术效果已通过以下实验验证：

29、（1）不同分组方式的对比实验（见实施例7）：将丹参归入醇提组、三七归入水提组，仍能实现抗炎抗重塑效果，且关键指标与优选分组无显著差异；

30、（2）不同溶媒体系的对比实验（见实施例8）：甲醇、丙醇、异丙醇替代乙醇，仍能有效提取醇溶性成分；

31、（3）不同提取方式的对比实验（见实施例9）：超声辅助提取、微波辅助提取替代传统煎煮/回流，效果相当；

32、（4）不同合并方式的对比实验（见实施例10）：直接混合后浓缩与分别浓缩后混合，效果相当；

33、（5）有效成分含量范围的支持（见实施例11）：三批中试产品检测数据证明，黄芪甲苷≥3.0mg/g、丹酚酸b≥1.0mg/g、三七皂苷r1≥0.7mg/g、莪术醇≥0.2mg/g可实现。

34、三、有益效果

35、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

36、1. 显著提高醇溶性有效成分的提取率：

37、现有合提工艺中，三七皂苷r1、莪术醇等醇溶性成分提取率低。本发明将浙贝母、白芥子、三七、莪术单独醇提，与合提工艺相比，三七皂苷r1提取率提升约129%，莪术醇提取率提升约158%，丹酚酸b提升约19.6%，黄芪甲苷提升约33.2%（见实施例4对比数据）；

38、2. 有效保护热敏性成分，减少降解损失：

39、丹参酮ⅱa、三七皂苷等成分对热不稳定。本发明将丹参与黄芪等共水提，三七、莪术等采用醇提，缩短受热时间，避免长时间高温煎煮导致的降解；

40、3. 工艺参数明确可控，批次间稳定性好：

41、通过正交试验系统优化水提和醇提工艺，确定加8倍量水、煎煮2次、每次1.5小时；加6倍量70%乙醇、回流2次、每次1.5小时等最优参数。三批中试关键指标rsd均小于2%（见实施例11），适合工业化放大生产；

42、4. 实现以copd治疗有效成分群为导向的定向提取；

43、本发明并非简单分组，而是根据copd气道重塑治疗所需的抗炎、抗纤维化有效成分群（黄芪甲苷、丹酚酸b、三七皂苷r1、莪术醇等）的理化性质，定向设计水提、醇提、辅提三组工艺。制备所得组合物中黄芪甲苷≥3.0mg/g、丹酚酸b≥1.0mg/g、三七皂苷r1≥0.7mg/g、莪术醇≥0.2mg/g；

44、5. 提取方式灵活，工艺适应性强，防规避能力好：

45、醇类溶剂可选乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇；提取方式可选煎煮、浸提、超声辅助提取、微波辅助提取；合并方式可选直接混合后浓缩或分别浓缩后混合。多种替代方案均能实现相当效果（见实施例8~10），为权利要求提供充分支持；

46、6. 制备所得中药组合物药效显著：

47、采用替代分组和替代溶媒制备的组合物仍能显著改善copd大鼠fev1/fvc，降低支气管壁厚度、胶原面积比和tnf-α水平（见实施例12），证明本发明方法制备的产品具有可靠的抗炎、抗气道重塑作用；

48、7. 剂型多样，临床适用性强：

49、可根据需要制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂或口服液，满足不同患者群体和疾病阶段的需求；

50、8. 安全性好，适合长期服用：

51、原料药材均为《中国药典》收载品种，工艺中不使用有毒有害溶剂，所得产品安全性良好，适合copd稳定期长期维持治疗；

52、9. 社会经济效益显著：

53、我国copd患者近1亿，现有药物无法逆转气道重塑。本发明方法工艺稳定、成本可控、适合产业化，若成功转化，可惠及大量患者，减少急性加重和住院次数，降低医疗负担；

54、10. 为中药复方制备提供了新的策略：

55、本发明提出了“根据有效成分溶解性差异分步提取”的制备策略，可推广至其他中药复方的工艺优化，为其他中药复方的制备提供了参考；

56、综上所述，本发明方法在提取效率、成分保护、工艺稳定性、定向提取、防规避能力和产品药效等方面均优于现有技术，具有显著进步性和实用性。