一种苯磺酸美洛加巴林片剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种苯磺酸美洛加巴林片剂及其制备方法。

背景技术：

1、美洛加巴林是一种新型的选择性口服α2δ配体，目前已在日本获批用于治疗糖尿病周围神经病理性疼痛(dpnp)和带状疱疹后遗神经痛(phn)以及脊髓损伤后中枢神经病理性疼痛(cnp)。

2、美洛加巴林与加巴喷丁和普瑞巴林等药物作用机制相似，通过结合神经系统中电位依赖性钙通道α2δ与子单元，抑制谷氨酸和去甲肾上腺素等神经递质的过度释放，从而降低神经元兴奋性并抑制钙相关疼痛信号的传递。

3、美洛加巴林的镇痛作用也与下行性疼痛抑制系统对去甲肾上腺素途径的激活有关，人们认为它可以调节脊髓和大脑中与疼痛处理相关的神经元的兴奋性，从而缓解疼痛。此外，它还可以通过抑制外周神经的敏化和减少促炎分子的释放来发挥外周镇痛作用。

4、苯磺酸美洛加巴林片是由日本第一三共株式会社，2019年首先在日本上市，剂型为片剂，后陆续在韩国、中国上市。每片中含有活性物质：美洛加巴林——2.5mg/5mg/10mg/15mg，非活性物质：d-甘露醇、微晶纤维素、羧甲纤维素钙、生育酚、柠檬酸水合物、偏硅酸铝镁、硬脂酸镁。但目前，苯磺酸美洛加巴林片的稳定性较差，因此，有必要优化稳定剂的成分，提高苯磺酸美洛加巴林片的稳定性和安全性。

5、鉴于此，提出本发明。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的缺陷，本发明提供一种稳定性更高、有关物质含量更低的苯磺酸美洛加巴林片剂。

2、为了解决上述技术问题，采用如下技术方案：

3、一方面，本发明提供一种苯磺酸美洛加巴林片剂，片芯中包含苯磺酸美洛加巴林、酸稳定剂和抗氧剂，所述酸稳定剂和所述抗氧剂选自下组中的至少一组：

4、(1)所述酸稳定剂为酒石酸和无水枸橼酸，所述抗氧剂为抗坏血酸棕榈酸酯或生育酚；

5、(2)所述酸稳定剂为酒石酸和枸橼酸，所述抗氧剂为抗坏血酸棕榈酸酯或生育酚；

6、(3)所述酸稳定剂为酒石酸和苹果酸，所述抗氧剂为抗坏血酸棕榈酸酯；

7、(4)所述酸稳定剂为酒石酸，所述抗氧剂为抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚；

8、(5)所述酸稳定剂为酒石酸，所述抗氧剂为抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯。

9、优选地，所述酸稳定剂占片芯重量1～5％，优选为1～4％，更优选为1.5～3.5％。

10、优选地，所述抗氧剂占片芯重量0.01～0.5％，优选为0.01～0.4％，更优选为0.02～0.35％。

11、优选地，当所述酸稳定剂为酒石酸和无水枸橼酸、酒石酸和枸橼酸或者酒石酸和苹果酸时，所述酒石酸与无水枸橼酸、枸橼酸或者苹果酸的质量比分别且独立的为0.1～5:1，优选为0.2～3:1。

12、优选地，当所述抗氧剂为抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚时，所述抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚的质量比为1～5:1，优选为1～3:1，更优选为2:1。

13、优选地，当所述抗氧剂为抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯时，所述抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯的质量比为5～25:1，优选为6～20:1，更优选为10～20:1。

14、优选地，片芯中还包括填充剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂。

15、优选地，所述填充剂选自甘露醇、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、山梨醇的一种或多种，优选自甘露醇和微晶纤维素中的一种或两种；

16、优选地，所述崩解剂选自羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素的一种或多种，优选自羧甲淀粉钠和羧甲纤维素钙中的一种或两种，更优选自羧甲纤维素钙；

17、优选地，所述吸附剂选自偏硅酸铝镁、硅酸镁铝、二氧化硅的一种或多种，优选自偏硅酸铝镁和硅酸铝镁，更优选自偏硅酸铝镁；

18、优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉的一种或多种，优选自硬脂酸镁。

19、优选地，苯磺酸美洛加巴林占片芯重量的1～10％，优选为2.5～7.5％，更优选为3～5％；所述甘露醇占片芯重量的70～85％，优选为75～85％，更优选为78～83％；所述微晶纤维素占片芯重量的0.5～5％，优选为0.5～2％，更优选为0.5～1％；所述羧甲纤维素钙占片芯重量的5％～15％，优选为8～12％，更优选为9～11％；所述偏硅铝酸镁占片芯重量的0.1～2％，优选为0.1～1％，更优选为0.1～0.5％；所述硬脂酸镁占片芯重量的1～3％，优选为1～2.5％，更优选为1～2％。

20、优选地，片芯中包含苯磺酸美洛加巴林、甘露醇、微晶纤维素、羧甲纤维素钙、酒石酸、无水枸橼酸或枸橼酸或苹果酸、抗坏血酸棕榈酸酯，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

21、

22、

23、或者，片芯中包含苯磺酸美洛加巴林、甘露醇、微晶纤维素、羧甲纤维素钙、酒石酸、无水枸橼酸或枸橼酸、生育酚、偏硅酸铝镁、硬脂酸镁，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

24、

25、或者，片芯中包含苯磺酸美洛加巴林、甘露醇、微晶纤维素、羧甲纤维素钙、酒石酸、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚、偏硅酸铝镁、硬脂酸镁，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

26、

27、或者，片芯中包含苯磺酸美洛加巴林、甘露醇、微晶纤维素、羧甲纤维素钙、酒石酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、偏硅酸铝镁、硬脂酸镁，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

28、

29、

30、优选地，片芯中包含苯磺酸美洛加巴林、甘露醇、微晶纤维素、羧甲纤维素钙、酒石酸、无水枸橼酸或枸橼酸或苹果酸、抗坏血酸棕榈酸酯，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

31、

32、或者，片芯中包含苯磺酸美洛加巴林、甘露醇、微晶纤维素、羧甲纤维素钙、酒石酸、无水枸橼酸或枸橼酸、生育酚、偏硅酸铝镁、硬脂酸镁，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

33、

34、或者，片芯中包含苯磺酸美洛加巴林、甘露醇、微晶纤维素、羧甲纤维素钙、酒石酸、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚、偏硅酸铝镁、硬脂酸镁，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

35、

36、

37、或者，片芯中包含苯磺酸美洛加巴林、甘露醇、微晶纤维素、羧甲纤维素钙、酒石酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、偏硅酸铝镁、硬脂酸镁，其中各成分占片芯重量的百分比如下：

38、

39、优选地，所述苯磺酸美洛加巴林片剂的规格为2.5mg、5mg、10mg或15mg。

40、一方面，本发明提供上述任一项所述的苯磺酸美洛加巴林片剂的制备方法，包括以下步骤：将苯磺酸美洛加巴林与一种或多药学上可接受的辅料混合、压片、包衣得到所述苯磺酸美洛加巴林片剂。

41、发明的效果

42、在从苯磺酸美洛加巴林制剂中搜索具有优秀稳定性的固体药物制剂的勤奋持续研究的过程中，本发明的发明人筛选出特定的酸稳定剂和抗氧剂联合应用，尤其是以特定含量和/或含量比包含特定的酸稳定剂和抗氧剂，能够改善苯磺酸美洛加巴林制剂有关物质的含量，提高产品的稳定性。