一种化合物作为钙离子通道受体抑制剂的用途的制作方法

本发明属于药物化学领域，具体来说涉及一种化合物作为钙离子通道受体抑制剂的用途。

背景技术：

1、兰尼碱受体(ryrs)是位于骨骼肌和心肌肌质网中的关键钙释放通道，在肌肉收缩过程中起着核心作用。根据其分布，ryrs可分为三种类型：ryr1、ryr2和ryr3。ryr1主要存在于骨骼肌中，ryr2主要分布于心肌，而ryr3则主要位于平滑肌中。

2、其中，骨骼肌亚型ryr1的突变会导致恶性高热(mh)和中央核心病(ccd)等疾病，这些疾病通常源于ryr1过度激活，引发钙离子失调或泄漏。目前，丹曲林(dantrolene)是唯一获批用于治疗mh的药物，其作用机制是通过直接作用于ryr1，阻断该通道的异常开放，从而阻止麻醉剂引发的过量钙释放，缓解恶性高热症状。然而，由于其长期使用带来的肝脏功能损伤等副作用使其并不同时适用于ccd。因此，迫切需要开发特异性靶向ryr的抑制剂，以应对这些挑战。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种化合物作为钙离子通道受体抑制剂的用途。

2、本发明的另一目的是提供一种化合物或其药学上可接受的盐在制备钙离子通道受体抑制剂药物中的应用。

3、本发明的另一目的是提供一种衍生物。

4、本发明的目的是通过以下技术方案予以实现。

5、一种化合物作为钙离子通道受体抑制剂的用途(以非疾病的治疗和诊断为目的)，所述化合物的结构式为

6、在上述技术方案中，所述化合物作为钙离子通道受体抑制剂通过直接结合ryr1的repeat12结构域，可稳定钙离子通道，有效防止因通道过度开放而导致的钙离子泄漏。

7、一种化合物或其药学上可接受的盐在制备钙离子通道受体抑制剂药物中的应用，所述化合物的结构式为

8、在上述技术方案中，药学上可接受的盐包含所述化合物的酸式盐或碱式盐，所述药学上可接受的盐具有该化合物的药学活性，且在生物学上和实际应用中均符合需要。

9、在上述技术方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐通过直接结合ryr1的repeat12结构域，可稳定钙离子通道，有效防止因通道过度开放而导致的钙离子泄漏。

10、一种衍生物，包括：萘环基团和(羟丙基)氨基基团，该衍生物的萘环基团用于与人类ryr1蛋白上第994位的色氨酸残基形成π-π堆叠、与人类ryr1蛋白上第1029位的苏氨酸残基形成范德华作用；衍生物的(羟丙基)氨基基团用于与人类ryr1蛋白上第926位的苏氨酸残基形成氢键作用。

11、例如，所述衍生物可以为

12、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

13、1.本发明提供的ri-2化合物作为钙离子通道受体抑制剂通过直接结合ryr1的repeat12结构域，可稳定钙离子通道，有效防止因通道过度开放而导致的钙离子泄漏。该ri-2化合物有望用于治疗由ryr1通道过度激活引起的相关疾病。该化合物在较低浓度下即可发挥较强的抑制作用，其ic50为28μm。

14、2.本发明衍生物和人类ryr1蛋白的结合模式独特，与丹曲林(dantrolene)与人类ryr1蛋白的结合模式不同，本发明衍生物的萘环基团用于与人类ryr1蛋白上第994位的色氨酸残基形成π-π堆叠、与人类ryr1蛋白上第1029位的苏氨酸残基形成范德华作用；衍生物的(羟丙基)氨基基团用于与人类ryr1蛋白上第926位的苏氨酸残基形成氢键作用。

1.一种化合物作为钙离子通道受体抑制剂的用途，其特征在于，所述化合物的结构式为

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物作为钙离子通道受体抑制剂通过直接结合ryr1的repeat12结构域，以稳定钙离子通道、防止因通道过度开放而导致的钙离子泄漏。

3.一种化合物或其药学上可接受的盐在制备钙离子通道受体抑制剂药物中的应用，所述化合物的结构式为

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，药学上可接受的盐包含所述化合物的酸式盐或碱式盐。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐通过直接结合ryr1的repeat12结构域，以稳定钙离子通道、防止因通道过度开放而导致的钙离子泄漏。

6.一种衍生物，包括：萘环基团和(羟丙基)氨基基团，其特征在于，该衍生物的萘环基团用于与人类ryr1蛋白上第994位的色氨酸残基形成π-π堆叠，与人类ryr1蛋白上第1029位的苏氨酸残基形成范德华作用；衍生物的(羟丙基)氨基基团用于与人类ryr1蛋白上第926位的苏氨酸残基形成氢键作用。

7.如权利要求6所述衍生物作为钙离子通道受体抑制剂的用途。