固体组合物及其制备方法与流程

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种固体组合物及其制备方法。

背景技术：

1、2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-n-(反式-4-羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺（即式(i)化合物），为磷酸二酯酶-5(pde-5)抑制剂，其具有较好的酶学活性、药代动力学性质和/或较低的毒性，弥补了现有临床药物的不足之处，可有效用于治疗勃起功能障碍(ed)、良性前列腺增生症(bph)、下尿路症状(luts)等一种或多种疾病。式(i)化合物的结构如下。

2、  (i)

3、pct专利申请wo2014026467a1公开了式(i)化合物可以与一种或多种药用载体组成药物组合物。所述药物组合物可以制成临床上使用的常规药物制剂，如片剂、颗粒、注射剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、粘合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。但该专利申请未公开制剂具体处方。

4、因此，还需要对式(i)化合物制剂处方工艺进行研究，以期得到一种质量稳定、溶出快的式(i)化合物的固体制剂。

技术实现思路

1、本发明人经制剂研究发现，式(i)化合物在水中的溶解度非常低，溶出慢，大大加大了速释制剂开发的难度。对于难溶性药物，本领域的现有方法通常是加入ph调节剂，例如强酸，以改善api的溶出。然而，加入酸性或碱性辅料，其酸碱性容易与药物发生配伍变化，从而影响药物的质量和安全性，增加药品的生产成本和复杂性。此外，经研究发现，式(i)化合物同时存在羟基、酰胺基、仲胺基、嘧啶环、四氢吡咯环，具有多个氢键供体和受体。一方面，同时存在分子内作用力和分子间作用力，表现为粘性大、流动性差的问题，导致在一般的湿法制粒和压片过程中极易出现：（1）对粘性的平衡和控制难度大，常规片剂处方或辅料难以适用，容易导致颗粒较硬，粗粉较多，甚至出现麻面；（2）对粘性的平衡过度又容易导致颗粒较软，细粉较多，流动性较差，甚至出现裂片。另一方面，同时存在亲水基团和疏水基团，导致两亲性矛盾，片剂崩解后可能重组聚集，可能影响溶出，平衡失衡又可能引发脆度和裂片问题。这都大大增加了片剂开发的难度。

2、基于此，本发明的目的是提供一种性质稳定、溶出快的式(i)化合物的固体制剂。

3、本发明提供了一种固体组合物，其中，包括药物活性成分和粘合剂；所述药物活性成分包括2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-n-(反式-4-羟基环己基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

4、在其中一些实施方式中，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲纤维素钠、共聚维酮中的一种或多种。

5、在其中一些实施方式中，所述粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维素中的至少一种。

6、在其中一些实施方式中，所述药物活性成分的重量含量为1-70%（如1%、5%、10%、15%、20%、22%、25%、30%、33%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%），进一步为10-60%，进一步为20-65%，进一步为22-50%。

7、在其中一些实施方式中，所述粘合剂的重量含量为0.5-10%（如0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%），进一步为0.5-6%，进一步为1-6%。

8、在其中一些实施方式中，还包括填充剂；优选地，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、微晶纤维素、硫酸钙、碳酸钙、蔗糖、糊精中的至少一种。

9、在其中一些实施方式中，所述填充剂选自乳糖和微晶纤维素。

10、在其中一些实施方式中，所述乳糖和微晶纤维素的重量比为（0.2-5）：1（如0.2：1、0.4：1、0.5：1、0.6：1、0.65：1、0.8：1、1：1、1.2：1、1.4：1、1.5：1、1.6：1、1.8：1、2.0：1、2.2：1、2.4：1、2.5：1、2.6：1、2.8：1、3.0：1、3.2：1、3.4：1、3.5：1、3.6：1、3.8：1、4.0：1、4.2：1、4.4：1、4.5：1、4.6：1、4.8：1、5.0：1），进一步为（0.5-3）：1，进一步为（0.65-1.6）：1。

11、在其中一些实施方式中，所述填充剂的重量含量为20-90%（如20%、25%、30%、35%、40%、41%、45%、50%、55%、58%、60%、61%、63%、65%、66%、70%、75%、80%、85%、86%、90%），进一步为41-86%，进一步为41-70%。

12、在其中一些实施方式中，所述固体组合物还包括润滑剂、助流剂中的一种或多种。

13、在其中一些实施方式中，所述固体组合物还包括润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙、月桂醇硫酸镁中的一种或多种。

14、在其中一些实施方式中，所述固体组合物还包括助流剂，所述助流剂选自二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁中的一种或多种。

15、在其中一些实施方式中，所述润滑剂的重量含量为0-5%（如0%（即不含）、0.1%、0.2%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%），优选为0.2-4%，优选为0.5-3%。

16、在其中一些实施方式中，所述助流剂的重量含量为0-5%（如0%（即不含）、0.1%、0.2%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%），进一步为0.2-4%，进一步为0.5-3%。

17、在其中一些实施方式中，本发明提供的固体制剂，不需要添加ph调节剂。例如，在一些实施方式中，可以不含有ph调节剂。

18、另一方面，本发明还提供了一种片剂，其中，包括片芯和包衣层；所述片芯包括上述的固体组合物；优选所述包衣层占片芯重量的0.5-10%（如0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%）。

19、所述包衣层所用包衣材料为本领域中的常规选择，包括本领域技术人员所熟知的欧巴代或可以实现类似功能的其他材料。

20、另一方面，本发明还提供了一种上述的固体组合物的制备方法，其中，包括以下步骤：

21、（1）将粘合剂溶解于溶剂中，形成粘合剂溶液；

22、（2）将药物活性成分、填充剂混合，将混合后的物料与粘合剂溶液混合，进行湿法整粒；

23、（3）将湿颗粒干燥，进行干整粒；

24、（4）加入其他赋形剂，混合，压片。

25、在其中一些实施方式中，所述制备方法还包括步骤（5）配置包衣液，进行包衣，干燥。

26、再一方面，本发明还提供了上述的固体组合物或片剂在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用；所述疾病选自性功能障碍疾病或下尿路症状的疾病；或者所述疾病选自高血压、心力衰竭、肺动脉高压、勃起功能障碍、前列腺增生以及男性性功能障碍；所述疾病优选自勃起功能障碍、膀胱过度活化及良性前列腺增生。

27、本发明得到了一种式(i)化合物的制剂组合物，其具有至少以下有益效果：

28、（1）本发明人在制剂研究中发现，粘合剂和填充剂的选择和配合，对于本发明式(i)化合物的组合物能实现快速溶出十分关键。当药物组合物中选择特定的粘合剂（聚维酮或羟丙甲纤维素）和填充剂（乳糖和微晶纤维素）进行配合，可以改善式(i)化合物溶解度低、溶出慢的缺陷，达到快速释放的效果。

29、（2）粘合剂和填充剂的选择和配合，对于本发明组合物的制粒和压片也非常重要。当药物组合物中选择特定的粘合剂（聚维酮或羟丙甲纤维素）和填充剂（乳糖和微晶纤维素）进行配合，其与式(i)化合物相容性好，可以克服式(i)化合物粘性大、流动性差的问题，制备得到颗粒分散均匀、软硬合适，粗、细粉比例适中，压片无麻面或几乎无麻面，且无裂片的制剂。

30、（3）粘合剂和填充剂的选择和配合，使得本发明制备的片剂稳定性良好，对湿热不敏感。