一种美洛加巴林乳膏剂及其制备方法与应用与流程

本发明属于药物制剂，涉及一种美洛加巴林乳膏剂及其制备方法与应用。

背景技术：

1、糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, dpn）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其中糖尿病性周围神经病理性疼痛（diabetic peripheralneuropathic pain, dpnp）严重影响患者生活质量。美洛加巴林（mirogabalin）属于γ-氨基丁酸（gaba）类似物，通过高选择性结合突触前膜电压依赖性钙通道的α2δ亚基，减少兴奋性神经递质的过度释放，进而发挥镇痛作用。相较于加巴喷丁、普瑞巴林等同类药物，美洛加巴林具有中枢副作用风险更低、给药方案更简便的优势。

2、目前市售的美洛加巴林制剂均为口服固体制剂，存在以下不足：（1）口服给药需经胃肠道吸收和肝脏首过效应，生物利用度受限；（2）口服给药可能引起头晕、嗜睡等全身性副作用；（3）每日服药依从性有待提高。

3、神经性皮炎（neurodermatitis）是一种常见的慢性皮肤疾病，以剧烈瘙痒和皮肤苔藓样变为特征，其发病机制涉及神经免疫炎症反应，现有外用治疗药物主要包括糖皮质激素类和钙调神经磷酸酶抑制剂类，但长期使用存在激素依赖、皮肤萎缩或局部免疫抑制等风险。

4、目前，尚未见将美洛加巴林制备为外用乳膏制剂用于同时治疗糖尿病神经痛和神经性皮炎的报道。

技术实现思路

1、本发明的主要目的在于克服现有技术中美洛加巴林仅有口服制剂、存在全身副作用和应用范围局限的技术缺陷，提供一种美洛加巴林乳膏剂及其制备方法与应用。

2、为实现上述目的，具体的技术方案如下：

3、本发明提供了一种美洛加巴林乳膏剂，包括美洛加巴林和透皮促进剂，所述美洛加巴林和透皮促进剂的质量比为（0.5~5）：（1~8）；

4、所述透皮促进剂选自氮酮（azone）、丙二醇、薄荷醇、油酸中的一种或多种。

5、本发明美洛加巴林乳膏剂具有较高的体外透皮率，能够有效透过皮肤屏障，局部作用于靶组织，同时拓展适应症至糖尿病神经痛和神经性皮炎。

6、进一步地，所述美洛加巴林在所述乳膏剂中的重量百分比为0.5%~5%，和/或，所述透皮促进剂在所述乳膏剂中的重量百分比为1%~8%。

7、本发明乳膏剂中的活性成分美洛加巴林采用上述浓度范围，其在2h时的血药浓度能够达到最低有效浓度，且在4h-8h达到血药浓度最高平台期，8h-12h呈下降趋势，但12h内血药浓度仍然高于最低有效浓度。本发明乳膏剂中的透皮促进剂采用上述浓度范围，在fda对非活性成分规定的最大用量范围之内，且透皮促进剂在上述用量范围时，对活性成分美洛加巴林具有最优的透皮促进作用，同时对皮肤不会产生刺激性。

8、进一步地，所述透皮促进剂由氮酮和丙二醇组成，所述氮酮与丙二醇的质量比为1:2~5；优选所述氮酮在所述乳膏剂中的重量百分比为1%~3%，所述丙二醇在所述乳膏剂中的重量百分比为2%~6%。

9、本发明将氮酮和丙二醇二者按照一定质量比复配作为透皮促进剂，二者具有协同透皮作用，可进一步提升美洛加巴林的皮肤渗透率，相比单一透皮促进剂有更优异的透皮效果，能更好地满足给药的药效需求。

10、进一步地，所述美洛加巴林为苯磺酸美洛加巴林。

11、进一步地，所述美洛加巴林乳膏剂，以重量份计，包括以下组分：

12、美洛加巴林0.5份~5份，透皮促进剂1份~8份，油相基质10份~35份，乳化剂2份~10份，保湿剂5份~20份，防腐剂0.1份~0.5份。

13、进一步地，所述美洛加巴林乳膏剂，满足如下（a）~（d）中的至少一项：

14、（a）所述油相基质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡、十六醇、十八醇中的一种或多种；

15、（b）所述乳化剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80、泊洛沙姆、三乙醇胺中的一种或多种；

16、（c）所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或多种；

17、（d）所述防腐剂选自尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯氧乙醇中的一种或多种。

18、优选地，所述油相基质为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡组成的混合物。

19、本发明采用为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡的混合物所得到的乳膏剂的性能更好。使乳膏剂黏度适中，屈服应力及线性黏弹区适中，具有较好的使用肤感，未使用时不易流动易于保存，使用时易涂抹，延展性较好。

20、优选地，所述乳化剂由三乙醇胺和十二烷基硫酸钠组成。

21、本发明采用三乙醇胺和十二烷基硫酸钠两种组合作为乳化剂，比单独一种作为乳化剂对乳膏剂的乳化效果具有明显优势。使乳膏剂的液滴粒径更小、黏度适中、肤感及涂抹性能更好。

22、在本发明的一个具体实施例中，一种美洛加巴林乳膏剂，以重量百分比计，由以下组分组成：

23、苯磺酸美洛加巴林1%~3%；硬脂酸8%~15%；单硬脂酸甘油酯3%~8%；白凡士林3%~8%；液体石蜡2%~6%；三乙醇胺0.5%~2%；十二烷基硫酸钠0.5%~1.5%；氮酮1%~3%；丙二醇2%~6%；甘油5%~15%；尼泊金乙酯0.1%~0.3%；水余量。

24、本发明采用该配方组成的乳膏剂，各物质相互协作促进，使美洛加巴林的透皮吸收效率更佳，药物能够有效透过皮肤屏障，在局部组织中达到有效治疗浓度。且乳膏剂质地均匀细腻，粒径分布均匀，稳定性佳，便于长期储存。

25、本发明还提供上述美洛加巴林乳膏剂的制备方法，包括以下步骤：

26、（1）油相制备：将油相基质加热至70~85℃，搅拌使完全熔化，加入美洛加巴林和透皮促进剂，搅拌均匀，得到油相；

27、（2）水相制备：将水、保湿剂、乳化剂和防腐剂混合，加热至70~85℃，搅拌使完全溶解，得到水相；

28、（3）乳化：在搅拌条件下，将水相缓慢加入油相中，保持温度70~85℃，搅拌乳化10~30分钟；

29、（4）冷却：停止加热，继续搅拌冷却至室温。

30、本发明的制备方法工艺简单可控，各步骤温度条件温和，不需要特殊复杂设备，适合工业化大规模生产。

31、进一步地，步骤（3）中，搅拌的转速为5000~15000rpm，乳化的时间为5~15分钟。

32、本发明进一步提供了上述美洛加巴林乳膏剂在制备用于治疗糖尿病神经痛和/或神经性皮炎的药物中的应用。

33、本发明乳膏剂对糖尿病神经痛和神经性皮炎均具有显著的治疗效果，实现了单一活性成分同时治疗两种疾病的技术突破。

34、与现有技术相比，本发明具有以下显著的有益效果：

35、本发明首次将美洛加巴林制备为乳膏外用制剂，拓展了美洛加巴林的剂型选择，避免了口服给药的肝脏首过效应和全身性副作用，提高了局部药物浓度和治疗效果。

36、本发明制备的美洛加巴林乳膏剂具有较高的体外透皮率，药物能够有效透过皮肤屏障，在局部组织中达到有效治疗浓度。

37、本发明乳膏剂对糖尿病神经痛和神经性皮炎均具有显著的治疗效果，实现了单一活性成分同时治疗两种疾病的技术突破。

38、本发明乳膏剂制备工艺简单，质量稳定可控，患者使用方便，依从性好。