一种特比萘芬涂膜剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种特比萘芬涂膜剂及其制备方法，尤其涉及一种含有盐酸特比萘芬的、具有快速成膜、良好力学性能和优异透皮吸收特性的外用涂膜剂。

背景技术：

1、特比萘芬（terbinafine）为丙烯胺类广谱抗真菌药，通过抑制真菌角鲨烯环氧化酶，阻断麦角固醇合成，从而发挥杀菌作用。其盐酸盐（盐酸特比萘芬）因水溶性较好、抗菌活性强，临床广泛用于治疗皮肤癣菌引起的体癣、股癣、手足癣及甲癣等浅部真菌感染。目前市售剂型主要包括乳膏、凝胶和喷雾剂等，但这些传统剂型存在涂展性差、药物渗透慢、给药后易被衣物擦除、需频繁用药等缺陷，影响患者依从性和治疗效果。

2、涂膜剂（film-forming solution）作为一种新型外用制剂，涂布于皮肤后溶剂挥发形成一层透明或半透明的薄膜，可将药物持续释放至局部，具有使用方便、附着性强、剂量准确、可减少给药次数等优点。近年来，特比萘芬涂膜剂的研究逐渐增多，但现有技术仍存在诸多不足：其一，成膜材料选择单一（如仅用羟丙甲纤维素或聚乙烯醇等），导致成膜时间较长（通常超过3分钟），且形成的膜脆性大、易开裂，力学性能不佳；其二，透皮促进剂（如氮酮、丙二醇等）的促渗效果有限，且部分促进剂会影响成膜速率和膜完整性；其三，处方中抗氧剂和防腐剂的配伍性欠佳，长期储存时主药含量下降明显，稳定性难以满足药品注册要求。此外，现有文献报道的涂膜剂多未系统考虑成膜材料与透皮促进剂之间的协同作用，导致产品综合性能难以兼顾。

3、因此，亟需开发一种成膜迅速、膜韧性好、透皮吸收率高且稳定性优良的特比萘芬涂膜剂，以解决现有制剂的技术缺陷，提高临床疗效和患者使用便捷性。

技术实现思路

1、针对现有特比萘芬外用制剂及涂膜剂存在的成膜速度慢、膜机械性能差、药物透皮吸收率低、稳定性不佳等不足，本发明提供一种特比萘芬涂膜剂及其制备方法。该涂膜剂通过特定成膜材料的复配与透皮促进剂的优选，实现了快速成膜、优良力学性能、高透皮速率和长效稳定性的协同提升，同时制备工艺简单，适于工业化生产。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种特比萘芬涂膜剂，包括如下重量份数的组分：盐酸特比萘芬1～3份、95%乙醇30～50份、丙二醇10～20份、成膜材料3～4份、透皮促进剂1～2.5份、抗氧剂0.05～0.2份、防腐剂0.05～0.3份以及纯化水适量。

4、进一步地，所述成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙酸乙烯酯和聚丙烯酸树脂中的一种或多种；优选地，所述成膜材料包括羟丙甲纤维素和聚乙酸乙烯酯，且二者的重量比为1～3:1～3；更优选地，重量比为1:1、1:2、2:1、1.5:2或2:1.5。

5、进一步地，所述透皮促进剂为薄荷醇和/或氮酮；优选为薄荷醇。

6、进一步地，所述抗氧剂选自维生素c、亚硫酸氢钠和2,6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种；所述防腐剂选自尼泊金丙酯、尼泊金乙酯和苯氧乙醇中的一种或多种。

7、作为本发明一个最优选的实施方案，所述涂膜剂包括如下重量份数的组分：盐酸特比萘芬2份、95%乙醇40份、丙二醇20份、羟丙甲纤维素2份、聚乙酸乙烯酯1.5份、薄荷醇1.5份、维生素c 0.1份、尼泊金丙酯0.05份以及纯化水适量。

8、本发明还提供所述特比萘芬涂膜剂的制备方法，包括以下步骤：

9、（1）将第一成膜材料和盐酸特比萘芬依次溶解于95%乙醇中，得醇相；

10、（2）将第二成膜材料分散于纯化水中溶胀至澄清透明，得水相；

11、（3）将醇相缓慢加入水相中，混匀；

12、（4）然后依次加入丙二醇、透皮促进剂、抗氧剂和防腐剂，溶解后调节ph至3.5～5.0，补加纯化水至全量，混匀，即得。

13、其中，所述第一成膜材料优选为聚乙酸乙烯酯，所述第二成膜材料优选为羟丙甲纤维素。

14、上述制备方法中，步骤（4）采用氢氧化钠溶液调节ph，静置脱泡后灌装。

15、经大量实验研究，本发明相对于现有技术具有以下显著有益效果：

16、（1）本发明通过羟丙甲纤维素与聚乙酸乙烯酯的复配协同，能够快速成膜，显著缩短涂膜剂的成膜时间，便于患者使用，减少衣物污染。所形成的游离膜兼具良好的强度和柔韧性，力学性能优异，不易破裂或脱落，能长时间贴附于皮肤，保证药物持续释放。

17、（2）本发明优选薄荷醇作为透皮促进剂，显著提高透皮吸收率，并与复合成膜材料协同作用，有效提升药物的稳态透皮速率和皮肤滞留量，促渗效果优于传统促渗剂。本发明制剂稳定性优良，所选抗氧剂、防腐剂与成膜体系相容性好，能够有效保护主药免受氧化和降解，满足长期储存要求。

18、（3）在动物皮肤癣菌感染模型中，本发明涂膜剂的疗效显著优于市售乳膏及其他对照处方，显示出更强的抗真菌活性和症状改善效果。所述涂膜剂制备工艺简单，采用醇相-水相混合法，操作简便，无需特殊设备，条件温和，易于放大生产，重现性好。

1.一种特比萘芬涂膜剂，其特征在于，包括如下重量份数的组分：盐酸特比萘芬1-3份、95%乙醇30-50份、丙二醇10-20份、成膜材料3-4份、透皮促进剂1-2.5份、抗氧剂0.05-0.2份、防腐剂0.05-0.3份以及纯化水适量。

2.根据权利要求1所述的特比萘芬涂膜剂，其特征在于，所述成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙酸乙烯酯和聚丙烯酸树脂中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的特比萘芬涂膜剂，其特征在于，所述透皮促进剂为薄荷醇和/或氮酮。

4.根据权利要求1所述的特比萘芬涂膜剂，其特征在于，所述抗氧剂选自维生素c、亚硫酸氢钠和2,6-二叔丁基对甲酚中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的特比萘芬涂膜剂，其特征在于，所述防腐剂选自尼泊金丙酯、尼泊金乙酯和苯氧乙醇中的一种或多种。

6.根据权利要求1-5任一项所述的特比萘芬涂膜剂，其特征在于，所述成膜材料包括羟丙甲纤维素和聚乙酸乙烯酯，所述羟丙甲纤维素和聚乙酸乙烯酯的重量比为1~3:1~3；和/或所述透皮促进剂为薄荷醇。

7.根据权利要求6所述的特比萘芬涂膜剂，其特征在于，所述羟丙甲纤维素和聚乙酸乙烯酯的重量比为1:1、1:2、2:1、1.5:2或2:1.5。

8.根据权利要求7所述的特比萘芬涂膜剂，其特征在于，包括如下重量份数的组分：盐酸特比萘芬2份、95%乙醇40份、丙二醇20份、羟丙甲纤维素2份、聚乙酸乙烯酯1.5份、薄荷醇1.5份、维生素c 0.1份、尼泊金丙酯0.05份以及纯化水适量。

9.一种如权利要求1-8任一项所述的特比萘芬涂膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

10.根据权利要求9所述的特比萘芬涂膜剂的制备方法，其特征在于，所述第一成膜材料为聚乙酸乙烯酯，所述第二成膜材料为羟丙甲纤维素。