河豚毒素在制备预防和/或治疗神经源性难治性咳嗽的药物中的应用的制作方法

本发明属于生物医药，具体涉及一种河豚毒素在制备预防和/或治疗神经源性难治性咳嗽的药物中的应用。

背景技术：

1、难治性咳嗽包括感染后迁延性咳嗽、特发性难治性干咳、气道神经损伤性咳嗽、激素抵抗型气道高敏咳嗽等类型，是临床高发的慢性呼吸系统疑难病症，该类咳嗽反复发作、难以根治，引发剧烈的呼吸道异常反射，严重影响患者睡眠、日常生活与身心健康。该类疾病区别于普通炎症、痉挛、反流诱发的急性咳嗽，其核心致病病理机制为气道感觉神经特别是迷走c纤维外周敏化，具体表现为气道黏膜感觉神经末梢电压门控钠通道异常高表达、自发性异常放电，导致患者对冷空气、轻微气流、异味及微量化学刺激产生过度、剧烈、持续性干咳，形成顽固性病理性气道高反应状态。

2、目前临床针对难治性咳嗽的强效镇咳药物主要为中枢性阿片类镇咳药，如可待因、右美沙芬等，但该类药物存在以下缺陷：其一，中枢副作用显著，极易引发患者嗜睡、头晕、呼吸抑制、恶心、便秘等全身性不良反应；其二，存在明确药物成瘾性与依赖性风险，无法满足慢性难治性咳嗽患者长期、反复的治疗需求；其三，作用机制仅为中枢信号抑制，无法阻断气道异常神经放电、无法逆转气道感觉神经敏化，无法从根源治疗气道高反应性咳嗽。

3、现阶段临床也有采用利多卡因等非特异性钠通道阻滞剂雾化吸入进行对症镇咳，但利多卡因缺乏钠通道亚型选择性，雾化后会造成全气道和咽喉部黏膜的广泛麻木，导致患者丧失正常的吞咽反射和保护性咳嗽反射，极易引起致命性误吸；同时常诱发气道刺激性痉挛，且半衰期短，无法用于慢性难治性咳嗽的日常治疗。因此，开发一种既能特异性阻断气道神经敏化，又不破坏气道基础保护反射的微量靶向药物，是亟待解决的问题。

4、河豚毒素（tetrodotoxin，ttx）是一种高选择性的nav1.7/nav1.8阻滞剂，目前河豚毒素的药用研究与应用主要集中在全身镇痛、局部麻醉、药物成瘾戒毒等领域，尚无任何其可通过雾化吸入给药，用于预防和/或治疗气道感觉神经敏化介导的神经源性难治性咳嗽的文献报道。

技术实现思路

1、针对上述现有技术的问题，本发明的目的在于提供一种河豚毒素在制备预防和/或治疗神经源性难治性咳嗽的药物中的新应用。本发明利用河豚毒素对nav1.7/nav1.8通道的高选择性阻滞能力，能够在极低剂量下精准阻断气道迷走c纤维病理性异常放电、逆转气道神经外周敏化，且不会造成气道黏膜广泛麻痹，在完整保留气道正常保护反射的前提下，实现了对神经源性难治性咳嗽的安全、长效靶向治疗。

2、本发明是通过以下技术方案实现的：

3、本发明提供了河豚毒素在制备预防和/或治疗神经源性难治性咳嗽的药物中的应用，所述药物为雾化吸入制剂，单次雾化给药剂量为0.1～2 μg/ml。

4、河豚毒素（tetrodotoxin，ttx），分子式为c11h17o8n3，结构式如下所示：

5、

6、河豚毒素具有极强的系统毒性，高剂量静脉给药、口服给药极易引发全身中毒反应，无法用于慢性咳嗽长期治疗。本发明创新性地采用微克级别超低剂量河豚毒素制备成雾化吸入制剂，可实现河豚毒素在气道黏膜的精准局部给药，使药物靶向沉积于呼吸道咳嗽感受器富集的区域，既保证气道局部强效镇咳、逆转神经敏化的有效药物浓度，又完全避免药物全身吸收入血，最大程度规避血药浓度升高引发的全身毒性风险及中枢镇静副作用。

7、本发明所述神经源性难治性咳嗽为气道感觉神经元敏化引发的气道高反应性顽固性咳嗽。优选地，所述神经源性难治性咳嗽包括特发性难治性干咳、感染后迁延性干咳、气道手

8、术后神经损伤相关性干咳或激素抵抗型气道高敏干咳中的任意一种或多种。

9、气道迷走神经c纤维在受到刺激时，依赖nav1.7、nav1.8等钠通道产生动作电位，从而向延髓咳嗽中枢传递信号。本发明所述的河豚毒素通过特异性阻滞气道表面游离初级感觉神经末梢上的电压门控钠通道，逆转气道迷走神经外周敏化状态、回升咳嗽反射阈值，从而预防和/或治疗神经源性难治性咳嗽。

10、优选地，所述电压门控钠通道为nav1.7亚型和/或nav1.8亚型。

11、优选地，所述雾化吸入制剂包括有效量的河豚毒素及药学上可接受的基质或辅料。本发明雾化吸入制剂的药学可接受基质或辅料包括等渗基质（生理盐水）、缓冲剂（柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液）、稀释剂（纯水）等。

12、优选地，所述雾化吸入制剂，按质量百分比计，由如下组分组成：河豚毒素0.00001~0.0002%、氯化钠0.9%、0.05 m ph 5.0柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液1%～10%、纯化水补足至100%。

13、本发明所述的雾化吸入制剂采用等渗生理盐水联合特定ph缓冲体系，理化性质稳定、气道相容性好、无刺激性。

14、优选地，本发明所述的雾化吸入制剂，每日雾化给药1～2次，单次雾化时长8～10分钟。

15、本发明通过枸橼酸急性咳嗽模型、pge2神经敏化难治咳嗽模型、梯度浓度剂量安全性三重试验证实：本发明河豚毒素通过气道局部靶向给药可特异性逆转气道感觉神经元外周敏化、提升咳嗽反射阈值，长效治疗气道高反应性难治性咳嗽，且在有效治疗浓度区间内呼吸功能、吞咽反射、中枢行为均无异常不良反应。

16、与现有技术相比，本发明具有以下优点：

17、本发明首次提供了河豚毒素在制备预防和/或治疗神经源性难治性咳嗽的药物中的新用途，相较于传统中枢镇咳药、非特异性局麻雾化药物，可从根源逆转气道神经外周敏化、长效改善气道高反应状态，镇咳治疗效果显著优于现有常规药物；同时通过超低剂量局部雾化，规避了全身毒性风险及中枢抑制、吞咽麻痹、误吸窒息等不良反应，兼具高效性与极高用药安全性，为临床难治性神经源性咳嗽提供了新型、安全、长效的靶向治疗方案，具备重要的临床转化价值与广阔的应用前景。

1.河豚毒素在制备预防和/或治疗神经源性难治性咳嗽的药物中的应用，所述药物为雾

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述神经源性难治性咳嗽为气道感觉

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述神经源性难治性咳嗽包括特发性难治性干咳、感染后迁延性干咳、气道手术后神经损伤相关性干咳或激素抵抗型气道高敏干咳中的任意一种或多种。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述河豚毒素通过特异性阻滞气道表面游离初级感觉神经末梢上的电压门控钠通道，逆转气道迷走神经外周敏化状态、回升咳嗽反射阈值，从而预防和/或治疗神经源性难治性咳嗽。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述电压门控钠通道为nav1.7亚型和/或nav1.8亚型。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述雾化吸入制剂包括有效量的河豚毒素及药学上可接受的基质或辅料。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述雾化吸入制剂，按质量百分比计，由如下组分组成：河豚毒素0.00001~0.0002%、氯化钠0.9%、0.05 m ph 5.0柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液1%～10%、纯化水补足至100%。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述雾化吸入制剂，每日雾化给药1～2次，单次雾化时长8～10分钟。