一种小鼠源的肠道菌株在制备预防和或治疗动脉粥样硬化疾病的药物中的应用

本发明提供了一种小鼠源的肠道菌株在制备用于预防和/或治疗动脉粥样硬化疾病的药物中的应用及包含其的组合物，属于医药。

背景技术：

1、目前，心血管疾病(cvd)的发病率及死亡率均居我国首位。据国家心血管病中心发布的《中国心血管健康与疾病报告2023》数据显示，我国cvd发病率高达23.4％，死亡率占全国总死亡人数的40％以上，而且发病率和死亡率仍在不断升高，疾病负担下降的拐点尚未出现[1]，是严重的社会公共卫生问题。而动脉粥样硬化(as)作为cvd的主要病理基础，是导致心肌梗死、缺血性心肌病、脑卒中、外周动脉疾病等多种cvd的最根本原因，严重影响患者的身心健康和生活质量[2]。据世界卫生组织统计，每年动脉粥样硬化性心血管疾病的死亡人数占全球总死亡人数的30％以上，是心血管疾病患者的最重要死因。因此as的防治迫在眉睫[3]。

2、as疾病进展涉及多种风险因素，包括血管内皮功能紊乱、高血脂、高血压、糖尿病、不健康生活习惯等，当前主要采用冠状动脉搭桥术和针对以上风险因素的对症药物进行治疗[2,4]。但是，目前上市药物主要是通过吸收进入机体靶器官发挥疗效，而后经肝肾代谢排出体外，因此长期服药后的肝肾负担重，对患病高发的老年人、肝肾功能不全患者的治疗非常受限，无法满足现有临床需求。因此，探寻as新的治疗策略对以上人群非常重要。

3、已有证据表明，肠道微生态失调影响as的进展[5]。肠道内产短链脂肪酸(scfa)菌群丰度降低、或菌源性短链脂肪酸水平下降，会损坏肠屏障功能，造成机体的慢性持续性炎症反应，损伤血管内皮功能、增加血管粘附和脂质堆积[6]。肠道微生物产生的三甲胺(tma)，进入肝脏后转化氧化三甲胺(tmao)，通过抑制胆固醇降解、促进血管炎症反应、巨噬细胞泡沫化及影响血小板功能等途径导致as[7]。色氨酸-吲哚代谢途径主要由肠道乳酸杆菌科介导，研究发现，该途径产生的多种吲哚类代谢物如吲哚-3-甲醛(ica)、吲哚-3-乙酸(iaa)、吲哚-3-丙酸(ipa)等，经肠道吸收作用于血管内皮或巨噬细胞，调控血管内皮氧化应激、巨噬细胞极化及胆固醇外排等多种机制缓解as[8-10]。因此，靶向肠道菌群及微环境或可成为治疗as的一种重要策略。

4、faecalibaculum rodentium(frod)是2015年由韩国生命科学技术研究院从小鼠粪便中提取分离到的一株新型革兰氏阳性厌氧菌。目前，关于frod的相关研究还比较少。有研究显示，frod显著抑制降低肠道th17细胞数量，调控肠道免疫，加重代谢综合征[11]；也可以影响肠道视黄酸-嗜酸性粒细胞-mhcⅱ-infγ免疫信号通路，调节肠上皮稳态[12]。另外，frod产生的多种scfas，可以通过抑制钙调神经磷酸酶和激活nfatc3抑制肿瘤细胞增殖，抵抗结肠癌进展[13]；frod在小鼠体内富集也有可能产生抑郁行为[14]，说明frod对不同疾病进展的反应性不同，未来还需要大量的基础/临床研究阐明该菌的致病/治病原理，指导临床应用。本发明人经国内外专利文献检索和公开发表的期刊论文检索，未发现frod用于动脉粥样硬化的治疗，也未发现与本发明相关的报道或文献。我们的研究首次证实了frod能够有效降低饮食诱导apoe(-/-)小鼠的主动脉斑块及主动脉壁脂质沉积，而且能有效改善血管内皮功能、降低血脂、减轻炎症，有效治疗动脉粥样硬化。

5、参考文献：

6、[1]国家心血管病中心,中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2023概要[j].中国循环杂志,2024,39(07):625-660.

7、[2]libby p.the changing landscape of atherosclerosis[j].nature,2021,592(7855):524-533.

8、[3]fan j,watanabe t.atherosclerosis:known and unknown[j].pathol int,2022,72(3):151-160.

9、[4]tasouli-drakou v,ogurek i,shaikh t,et al.atherosclerosis:acomprehensivereview of molecular factors and mechanisms[j].int j mol sci,2025,26(3):1364.

10、[5]witkowski m,weeks tl,hazen sl.gut microbiota and cardiovasculardisease[j].circ res,2020,127(4):553-570.

11、[6]feng y,xu d.short-chain fatty acids are potential goalkeepers ofatherosclerosis[j].front pharmacol,2023,14:1271001.

12、[7]canyelles m,borràs c,rotllan n,et al.gut microbiota-derived tmao:acausalfactor promoting atherosclerotic cardiovascular disease？[j].int j molsci,2023,24(3):1940.

13、[8]xue h,chen x,yu c,et al.gut microbially produced indole-3-propionic acidinhibits atherosclerosis by promoting reverse cholesteroltransport and itsdeficiency is causally related to atheroscleroticcardiovascular disease[j].circres,2022,131(5):404-420.

14、[9]liu w,wang j,yang h,et al.the metabolite indole-3-acetic acid ofbacteroidesovatus improves atherosclerosis by restoring the polarisationbalance of m1/m 2macrophages and inhibiting inflammation[j].adv sci(weinh),2025,e2413010.

15、[10]lu y,yang w,qi z,et al.gut microbe-derived metaboliteindole-3-carboxaldehyde alleviates atherosclerosis[j].signal transduct targetther,2023,8(1):378.

16、[11]kawano y,edwards m,huang y,et al.microbiota imbalance induced bydietarysugar disrupts immune-mediated protection from metabolic syndrome[j].cell,2022,185(19):3501-3519.e3520.

17、[12]cao yg,bae s,villarreal j,et al.faecalibaculum rodentium remodelsretinoic acidsignaling to govern eosinophil-dependent intestinal epithelialhomeostasis[j].cellhost microbe,2022,30(9):1295-1310.e1298.

18、[13]zagato e,pozzi c,bertocchi a,et al.endogenous murine microbiotamemberfaecalibaculum rodentium and its human homologue protect fromintestinaltumourgrowth[j].nat microbiol,2020,5(3):511-524.

19、[14]wang s,ishima t,qu y,et al.ingestion of faecalibaculum rodentiumcausesdepression-like phenotypes in resilient ephx2 knock-out mice:aroleofbrain-gut-microbiota axis via the subdiaphragmatic vagus nerve[j].jaffectdisord,2021,292:565-573.

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题是提供一种小鼠源的肠道菌株为有效成分的药物，以及其在制备预防或治疗动脉粥样硬化性心血管疾病药物中的应用。

2、本发明发现了小鼠来源的肠道菌株frod的一种新用途。发明人基于分子生物学以及高脂饲料诱导的动脉粥样硬化动物模型等试验，发现frod能够有效降低饮食诱导apoe(-/-)小鼠的主动脉斑块及主动脉壁脂质沉积，而且能有效改善血管内皮功能、降低血脂、减轻炎症，有效治疗动脉粥样硬化，从而形成本发明。

3、本发明的一个目的是提供frod在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病、冠心病、缺血性/出血性脑卒中、心力衰竭、心律失常、心脏瓣膜病、外周动脉疾病、心肌病等心血管疾病的药物中的应用。

4、在一个实施方式中，frod菌包括购买得到的标准菌株及从小鼠肠道分离纯化得到的frod菌。

5、在一个实施方式中，动脉粥样硬化疾病为动脉粥样硬化或者由动脉粥样硬化导致的冠心病、脑梗死或外周血管病。

6、在一个实施方式中，提供了frod在制备用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病药物中的应用。

7、在一个实施方式中，所述frod的剂量以小鼠的剂量计为107cfu/日，人的平均体重按60kg计算，折算成人的剂量为3×109cfu/日。

8、有益效果

9、本发明为动脉粥样硬化提供了一种新的安全性治疗方案—肠道菌株frod。frod是近十年来从小鼠粪便中提取分离到的一株新型革兰氏阳性厌氧菌。本发明技术方案利用frod显著增加菌源性代谢产物吲哚-3-乙酸水平，调节肠道免疫t细胞分化，一方面减轻血管炎症、改善血管内皮功能，另一方面抑制肠道胆固醇吸收，降低血脂，因此显著降低高脂饮食诱导apoe(-/-)小鼠的主动脉斑块及主动脉壁脂质沉积，有效治疗动脉粥样硬化。本发明还可有效应对现有上市药物不耐受的动脉粥样硬化患者，为这些不耐受患者提供有效的药物替代治疗策略。