一种全生物降解血管支架专用色母粒及其制备方法与流程

本技术涉及生物医用高分子复合材料领域，更具体地说，它涉及一种全生物降解血管支架专用色母粒及其制备方法。

背景技术：

1、全生物降解血管支架（bioresorbablevascularscaffolds,bvs）被视为继金属裸支架和药物涂层支架之后的第三代介入治疗技术。其以聚乳酸（plla）或聚乳酸-羟基乙酸共聚物（plga）为基体材料，能够在完成血管支撑与药物释放任务后，在体内逐步降解吸收，从而避免金属支架永久留存所引发的晚期血栓、血管舒缩功能障碍等远期风险。然而，现有可降解支架在临床应用中仍面临若干关键技术挑战。

2、首先，plla与plga在血管造影下对比度低，术中难以通过肉眼或影像清晰识别支架的形态、位置及展开状态，增加了手术操作的不确定性与难度。其次，现有色母粒技术多采用通用型可降解聚合物为载体，与医用着色剂简单共混后用于支架着色，其降解行为与支架基体缺乏匹配设计。若载体降解过快，将在支架内部形成微孔与应力集中点，导致径向支撑力提前丧失；若载体降解过慢，则在支架主体吸收后仍作为异物长期残留，存在慢性炎症与晚期血栓风险。此外，plla与plga降解过程中产生的乳酸、羟基乙酸等酸性产物，在局部积聚后可显著降低微环境ph值，不仅加剧聚合物水解、破坏降解同步性，还可能诱发血管壁炎症反应，影响内皮修复。更为关键的是，血管支架壁厚通常仅为100至150微米，若着色剂在载体中分散不均，形成大于5微米的团聚体，将成为力学薄弱点，在心脏周期性载荷下极易引发支架梁疲劳断裂。

3、因此，开发一种能够与支架基体降解行为高度同步、主动调控局部酸性微环境、并实现着色剂纳米级均匀分散的专用色母粒，对于提升全降解血管支架的术中可视性、远期安全性与力学可靠性具有重要意义，也是本领域亟待解决的技术难题。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本技术提供一种全生物降解血管支架专用色母粒及其制备方法。

2、第一部分，本技术提供的一种全生物降解血管支架专用色母粒采用如下的技术方案：

3、一种全生物降解血管支架专用色母粒，按重量份计，其原料组成包括：

4、生物降解载体树脂60~80份；

5、医用显色剂10~30份；

6、降解调节与功能化助剂包5~15份；

7、所述降解调节与功能化助剂包包含：

8、成分a：两亲性嵌段共聚物，用于界面增容与降解速率微调；

9、成分b：具有碱性的纳米无机材料，用于酸碱缓冲与降解同步稳定。

10、通过采用上述技术方案，该技术方案通过成分a的两亲性结构，其亲水段锚定颜料表面、疏水段与载体树脂相容，实现了颜料的纳米级分散；同时成分b在降解过程中持续释放oh⁻离子，中和酸性降解产物。两者的协同作用使得色母粒在提供显色功能的同时，能够主动调控降解速率、稳定局部微环境，从根本上解决了现有技术中降解不同步、酸性炎症和力学薄弱点三大核心问题。

11、可选的，所述生物降解载体树脂选自左旋聚乳酸、左旋聚乳酸与右旋聚乳酸的共混物、或聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种；所述医用显色剂为d&cgreenno.6、d&cvioletno.2或经表面改性的纳米级氧化铁中的至少一种。

12、通过采用上述技术方案，通过选用与支架基体化学同源的可降解聚酯作为载体树脂，确保了两者在化学结构与降解机理上的相容性，为降解同步性奠定材料基础。同时，所选用的显色剂均为美国药典、欧洲药典收录或fda批准的可植入级着色剂，从源头上保障了产品的生物安全性。

13、可选的，所述成分a为聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，其中聚乙二醇链段的分子量为1000~5000；所述成分b为平均粒径小于100nm的纳米羟基磷灰石或纳米氧化镁中的至少一种。

14、通过采用上述技术方案，peg-b-plla作为两亲性嵌段共聚物，其peg链段具有亲水性并能够锚定在颜料表面，plla链段与载体树脂相容，从而实现颜料的纳米级分散；同时peg链段的亲水性和较快降解速率可对载体整体降解行为进行精细微调。纳米碱缓释剂（n-ha或mgo）粒径小于100nm，具有高比表面积和温和碱性，能够在聚合物降解过程中持续、缓慢释放oh⁻，将局部ph稳定在生理友好范围（6.5~7.4），有效抑制自催化效应。

15、第二方面，一种全生物降解血管支架专用色母粒的制备方法，包括以下步骤：

16、s1.颜料预处理与预包覆：将所述医用显色剂与部分或全部的所述成分a共同分散于溶剂中，经超声处理形成纳米分散浆料，再去除溶剂，得到表面经成分a包覆的预改性颜料；

17、s2.低温预混合：将所述生物降解载体树脂、步骤s1得到的预改性颜料、剩余的降解调节与功能化助剂包在低于所述生物降解载体树脂玻璃化转变温度的条件下混合，得到预混料；

18、s3.精密反应性挤出：将所述预混料经双螺杆挤出机熔融挤出、冷却、切粒、干燥，得到全生物降解血管支架专用色母粒。

19、通过采用上述技术方案，该技术方案通过“预包覆”工艺，使成分a预先包覆在颜料表面，从源头杜绝后续加工中颜料团聚；通过“低温预混合”工艺，确保物料在低于玻璃化转变温度的条件下混合，避免摩擦生热导致的预降解或结块；通过“精密反应性挤出”工艺，实现低温、温和剪切条件下的熔融共混，最大限度减少聚合物链的热降解。三步工艺环环相扣，共同保障了颜料在载体中的纳米级均匀分散和聚合物分子量的保持。

20、可选的，步骤s1中，所述超声处理的时间为30~60分钟；去除溶剂的方式为旋转蒸发或喷雾干燥。

21、通过采用上述技术方案，超声处理30~60分钟能够提供足够的空化效应和机械力，确保颜料在溶剂中充分解团聚并形成稳定的纳米分散浆料。旋转蒸发或喷雾干燥作为去除溶剂的方式，能够在温和条件下快速去除溶剂，避免高温导致聚合物降解或颜料二次团聚。该工艺组合使得成分a能够均匀、牢固地包覆在颜料表面，形成“预改性颜料”，为后续混合与挤出过程中的纳米级分散提供了关键保障。

22、可选的，步骤s2中，所述低温预混合过程中加入液氮或干冰进行冷却，使混合温度始终低于所述生物降解载体树脂的玻璃化转变温度。

23、通过采用上述技术方案，通过引入液氮或干冰作为冷却介质，能够在混合过程中持续带走摩擦生热，确保物料温度始终低于载体树脂的玻璃化转变温度（plla的tg约为60℃）。在此条件下，载体树脂处于玻璃态，不易发生粘连结块，同时避免了因温度升高可能引发的热降解或水解。该工艺保障了物料在混合阶段保持粉体流动性和成分均匀性，为后续精密挤出提供了优质的预混料。

24、可选的，步骤s3中，所述双螺杆挤出机的长径比≥48:1，其熔体输送段设置有过滤精度为5~10μm的熔体过滤器；所述熔融挤出的最高加工温度低于180℃。

25、通过采用上述技术方案，长径比≥48:1的双螺杆挤出机提供了足够的物料停留时间和混合行程，配合强化分布混合的螺杆构型，能够在温和剪切条件下实现颜料在载体中的充分分散。熔体过滤器的设置能够截留任何可能存在的微小凝胶或未分散颗粒，确保色母粒的极致纯净度与均匀性。最高加工温度低于180℃的低温条件，远低于pla常规加工温度（190~210℃），最大限度减少了聚合物链的热降解和水解，保持了载体树脂的分子量和初始性能。

26、可选的，所述熔融挤出的温度设定为：加料段150~160℃，熔融段165~175℃，均化段170~175℃，机头165~172℃。

27、通过采用上述技术方案，该“倒梯形”或低温平直型温度曲线的设置，体现了对聚合物热历史和降解动力学的精细调控。加料段温度相对较低，有利于固体物料的稳定输送；熔融段温度适当升高，确保物料充分熔融；均化段与机头温度适度降低，避免熔体在出口处因过热而降解。整个温度窗口严格控制在180℃以下，且各段温差不超过25℃，避免了温度剧烈波动对聚合物链的剪切热损伤。

28、可选的，步骤s3中，所述冷却采用10~20℃的低温水浴；所述干燥在真空烘箱中进行，干燥温度低于50℃；所述制备方法在相对湿度低于30%的环境中进行。

29、通过采用上述技术方案，10~20℃的低温水浴能够快速冷却挤出熔体，抑制聚合物在高温区的停留时间，同时避免高温水浴可能引发的水解反应。真空烘箱干燥且温度低于50℃，确保在去除残余水分的同时不引起聚合物热降解或颜料迁移。相对湿度低于30%的受控环境，从源头杜绝了可降解聚酯材料吸湿水解的风险。这些工艺条件的综合控制，全方位保障了色母粒的分子量、纯净度和储存稳定性。

30、综上所述，本技术具有以下有益效果：

31、1、本技术采用由生物降解载体树脂、医用显色剂以及包含两亲性嵌段共聚物与碱性纳米无机材料的双功能助剂包构成的复合体系，通过同源载体保障降解基础同步、两亲性嵌段共聚物实现界面增容与降解速率微调、碱性纳米无机材料主动中和酸性降解产物，实现了色母粒载体与支架基体的降解行为高度匹配，有效避免了因降解不同步导致的过早力学崩塌或永久异物残留风险，同时维持局部微环境ph稳定，抑制酸性产物引发的血管壁炎症反应。

32、2、本技术中优选采用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物作为分散剂与降解调节剂，并优选纳米羟基磷灰石或纳米氧化镁作为酸碱缓冲剂，通过两亲性结构实现颜料与载体的界面相容，利用纳米材料的高比表面积与温和碱特性实现持续、可控的酸中和效果，使色母粒在提供优异显色功能的同时，兼具降解调控与生物相容性增强的协同功能。

33、3、本技术的方法通过“预包覆-低温预混合-精密反应性挤出”的连续工艺，先以溶剂法将分散剂预先包覆于颜料表面形成预改性颜料，再于玻璃化转变温度以下进行低温混合，最后采用高长径比双螺杆挤出机在严格低于180℃的低温条件下熔融挤出，配合熔体过滤与低温冷却干燥，实现了颜料在载体中的纳米级均匀分散，同时最大限度保留了聚合物分子量，保障了超薄血管支架壁的力学完整性与长期疲劳寿命。