庚酸炔诺酮化合物在癌症的预防或治疗中的用途的制作方法

本发明涉及一种庚酸炔诺酮化合物在癌症的预防或治疗中的用途。

背景技术：

1、庚酸炔诺酮（norethisterone enanthate）或炔诺酮庚酸酯（norethindroneenanthate）被用作避孕药，并以诺丽司特（noristerat）商品名市售（tenhaeff，d.，等，“3months contraception with norethisteronnantate. clinical and biochemicalstudies.”（使用庚酸炔诺酮进行3个月避孕，临床与生化研究），

die medizinische welt40（1971）：1551-1553）。

2、癌症是指由于各种原因导致细胞的分裂与凋亡之间的平衡被破坏，从而因不断分裂和增殖而产生的异常细胞群，也称为肿瘤或赘生物。通常发病于包括器官，白细胞，骨骼，淋巴结等在内的100多个身体部位，并通过浸润到周围组织和转移到其他器官而发展成严重症状。迄今为止，已尝试开发各种抗癌药物，但仍然需要开发一种能够有效抑制癌细胞增殖的抗癌药物。

3、为此，本发明人为了开发新型抗癌药物而潜心钻研，结果确认了庚酸炔诺酮对各种癌细胞具有增殖抑制和细胞凋亡的效果，从而完成了本发明。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明的一目的是提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含庚酸炔诺酮、其立体异构体、水合物、溶剂化物或盐。

3、本发明的另一目的是提供一种用于预防或改善癌症的保健功能食品，其包含庚酸炔诺酮、其立体异构体、水合物、溶剂化物或盐。

4、本发明的又一目的是提供一种预防或治疗癌症的方法，其包括向所需个体施用庚酸炔诺酮、其立体异构体、水合物、溶剂化物或盐的步骤。

5、本发明的又一目的是提供一种用于预防或改善癌症的饲料组合物，其包含庚酸炔诺酮、其立体异构体、水合物、溶剂化物或盐。

6、本发明的又一目的是提供一种庚酸炔诺酮或其立体异构体、水合物、溶剂化物或盐在用于预防或治疗癌症中的用途。

7、本发明的又一目的是提供一种庚酸炔诺酮或其立体异构体、水合物、溶剂化物或盐在用于制备预防或治疗癌症的药物中的用途。

8、技术方案

9、本技术中所公开的各个说明和实施方式还可应用于其他各个说明和实施方式。即，本技术中所公开的各种要素的所有组合均属于本发明的范畴。此外，不能认为本发明的范畴受到下文所述的具体描述的限制。

10、本技术的一方案为用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含庚酸炔诺酮、其立体异构体、水合物、溶剂化物或盐。

11、庚酸炔诺酮的化学式如图1所示。

12、术语“立体异构体”中“异构体（isomer）”是指分子式相同，但分子中的组成原子的连接方式或空间排布不相同的化合物。异构体包括例如，结构异构体（structuralisomers）、以及立体异构体（stereoisomer）。所述“立体异构体”可以是非对映异构体（diasteromer）或对映异构体（enantiomer）。对映异构体是指不与其镜像重合的异构体，如同左手和右手的关系，也称为旋光异构体（optical isomer）。当手性中心碳原子上连接的4个取代基均不相同时，对映异构体将以r（rectus：顺时针方向）和s（sinister：逆时针方向）进行区分。非对映异构体是指非镜像关系的立体异构体，由于原子空间排布不同，所产生的顺式（cis）-反式（trans）异构体可据此进行划分。

13、“溶剂化物（solvate）”是指溶于有机或无机溶剂中的化合物。所述溶剂化物例如为水合物。

14、术语“盐”是可以在将根据本发明一实施例的化合物最终进行分离、纯化和合成的过程中，在同一反应体系中制备，或通过与无机碱或有机碱反应来单独制备。对于所述盐，当本发明的化合物含有酸性基团时，可以与碱形成盐，此类盐不限于此，但可以包括：例如，与碱金属的盐，如锂盐、钠盐或钾盐；与碱土金属的盐，如钡或钙；与其他金属的盐，如镁盐；有机碱盐，如与二环己胺的盐；与碱性氨基酸的盐，如赖氨酸或精氨酸。此外，当本发明的化合物在分子中含有碱性基团时，可以形成酸加成盐，此类酸加成盐的示例不限于此，但可以包括：与无机酸，特别是与氢卤酸（例如，氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸或盐酸）、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸的盐；与低级烷基磺酸的盐，如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸；与苯磺酸或对甲苯磺酸的盐；与有机羧酸的盐，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸或柠檬酸；以及与氨基酸的盐，如谷氨酸或天冬氨酸。

15、术语“癌症（cancer）”是指一类以异常细胞的产生为特征的疾病，这些细胞不受控制地增殖，并具有侵袭和破坏正常身体组织的能力。”

16、在一具体例中，癌症可以为实体瘤或血液癌。具体地，所述实体瘤为选自下组中的任意一种以上：乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌、肝癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫癌、结肠癌、大肠癌、结直肠癌、直肠癌、肾癌、肾母细胞瘤、皮肤癌、口腔鳞状细胞癌、表皮癌、鼻咽癌、头颈癌、骨癌、食管癌、膀胱癌、淋巴管癌、胃癌、胰腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、甲状腺滤泡癌、黑色素瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤、骨肉瘤、骨髓增生异常综合征、间叶来源肿瘤、软组织肉瘤、脂肪肉瘤、胃肠道间质瘤、恶性周围神经鞘瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、间叶性软骨肉瘤、淋巴肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、畸胎癌、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、皮肤良性肿瘤、白血病、脑肿瘤、良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻腔/鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、下咽癌、甲状腺癌、口腔癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食管癌、男性乳腺癌、腹部肿瘤、胆囊癌、胆管癌、小肠癌、大肠癌、肛门癌、男性生殖器肿瘤、阴茎癌、女性生殖器肿瘤、卵巢癌、子宫肉瘤、阴道癌、女性外生殖器癌、女性尿道癌、骨肿瘤、十二指肠癌以及纤维肉瘤，但不限于此。所述血液癌为选自下组中的任意一种以上：急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性单核细胞白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤以及非霍奇金淋巴瘤，但不限于此。

17、术语“预防”可以指通过施用根据一方案的药物组合物来抑制个体的癌症或延迟发病的所有行为。

18、术语“治疗”可以指通过施用根据一方案的药物组合物来改善癌症症状或使其获益的所有行为。

19、在一具体例中，所述药物组合物可能不会引起体重增加或减少的副作用，但不限于此。

20、当所述药物组合物制剂化时，可以使用常用的润滑剂、甜味剂、香精、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂来配制。

21、用于口服给药的固体制剂中可以包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这些固体制剂可以通过将任意一种以上的淀粉、碳酸钙（calciumcarbonate）、蔗糖（sucrose）或乳糖（lactose）、明胶等赋形剂与所述组合物混合来配制。此外，除了简单的赋形剂外，还可以使用硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂。用于口服的液体制剂有悬浮剂、口服溶液剂、乳剂、糖浆剂等，除了水、液体石蜡等常用的简单稀释剂之外，可以包括各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。

22、用于非口服给药的制剂中可以包括灭菌的水溶液、非水溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂、注射剂，栓剂等。作为非水溶剂、悬浮剂可以使用丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇、橄榄油等植物油，油酸乙酯等可注射酯等。作为栓剂的基质可以使用维特普索尔（witepsol）、聚乙二醇、吐温（tween）61、可可脂、月桂脂、甘油明胶等，并且将其制成滴眼剂形式时，可以使用公知的稀释剂或赋形剂等。注射剂中可以包括皮下注射剂、皮内注射剂、静脉注射剂、肌肉注射剂、腹腔注射剂、或滴注注射剂等。注射剂可以使用生理盐水、林格液等水性溶剂和植物油、高级脂肪酸酯（例如，油酸乙酯等）、或醇类（例如，乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油等）等溶剂来制备。注射剂中可以包括用于持续释放药物的生物相容性物质（例如，透明质酸、胶原蛋白、plga、壳聚糖等）、用于防止变质的稳定剂（例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、bha、生育酚、edta等）、乳化剂、用于调节ph的缓冲剂、或用于抑制微生物生长的防腐剂（例如，硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、苯酚、甲酚、苯甲醇等）等药物载体。

23、所述药物组合物可与现有已知的用于预防或治疗癌症的组合物或其他现有的抗癌药物混合提供，所述其他抗癌药物可以是现有已知的用于预防或治疗癌症的组合物、现有的抗癌药物或新开发的抗癌药物。

24、当所述药物组合物包含其他具有预防或治疗癌症功效的抗癌药物时，重要的是混合能够无副作用地以最小量获得最大效果的量，这可以由本领域技术人员容易地确定。

25、当所述药物组合物还包含其他抗癌药物时，可以产生抗癌效果（即肿瘤生长抑制、免疫活性等效果）更加显著的协同效应。

26、在一具体例中，药物组合物的给药途径包括但不限于口腔、静脉内、肌肉内、动脉内、骨髓内、鞘内、心脏内、经皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、肠道、局部、舌下或直肠。

27、所述组合物可以口服给药或非口服给药，非经口给药时，可以选择皮肤外用或腹腔注射、直肠注射、皮下注射、静脉注射、肌肉注射或胸腔内注射等注入方式。

28、所述药物组合物以药学有效量进行给药。术语“药学有效量”是指以可以适用于医学治疗的合理的获益/风险比，足以治疗疾病的量，有效剂量水平可以根据包含患者疾病的类型、严重程度、药物的活性、对药物的敏感度、给药时间、给药途径和排泄率、治疗周期、同时使用的药物在内的因素以及医学领域公知的其他因素。

29、具体地，所述药物组合物的有效量可以根据患者的年龄、性别、状况、体重、体内活性成分的吸收度、失活率、排泄速度、疾病种类、并用药物而有所不同，并可以根据给药途径、肥胖的严重程度、性别、体重、年龄等来进行增减。

30、本技术的另一方案为预防或治疗癌症的方法，其包括向所需个体施用包含庚酸炔诺酮、其立体异构体、水合物、溶剂化物或盐；或包含其的组合物的步骤。

31、所述“立体异构体”、“水合物”、“溶剂化物”、“盐”、“癌症”、“预防”、“治疗”等可以在前述范围内。

32、术语“个体”是指本发明的组合物可以施用（处方）的对象，其可以是患有或可能患有癌症的个体。

33、此外，所述“个体”可以是包括人类在内的大鼠、小鼠、家畜等哺乳动物，但不限于此。

34、本技术的又一方案为用于预防或改善癌症的保健功能食品，其包含庚酸炔诺酮、其立体异构体、水合物、溶剂化物或盐。

35、所述“立体异构体”、“水合物”、“溶剂化物”、“盐”、“癌症”、“预防”等可以在前述范围内。

36、术语“改善”可以指至少降低与所治疗的状态相关的参数的所有行为，例如，症状的严重性。此时，所述保健功能食品在该疾病的发病阶段前或发病后，可与用于治疗的药剂同时或单独使用，以预防或改善癌症。

37、所述保健功能食品中，有效成分可以直接添加至食品中或与其他食品或食品成分一起使用，并且可以按照常规方法适当使用。有效成分的混合量可以根据其使用目的（用于预防或改善）适当确定。

38、所述保健功能食品还包括载体、稀释剂、赋形剂和添加剂中的一种以上，并可以制成选自下组剂型中的一种：片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、粉末剂、胶囊剂和液体剂型。可以添加根据一方案的化合物的食品有各种食品类、粉末、颗粒、片剂、胶囊、糖浆、饮料、口香糖、茶、维生素复合物、保健功能性食品类等。

39、所述载体、赋形剂、稀释剂和添加剂的具体实例为选自下组中的至少一种：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。

40、除了含有所述有效成分外，所述保健功能食品可以含有其他成分作为必要成分，没有特别限制。例如，与普通饮料一样，可以含有各种调味剂或天然碳水化合物等作为附加成分。所述天然碳水化合物的实例可以为单糖，例如葡萄糖、果糖等；二糖，例如麦芽糖、蔗糖等；和多糖，例如糊精、环糊精等常规糖；以及木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇等糖醇。作为除上述以外的增味剂，可有利地使用天然增味剂（索马甜、甜叶菊提取物（例如，莱鲍迪甙a、甘草酸等））和合成增味剂（糖精、阿斯巴甜等）。所述天然碳水化合物的比例可以通过本领域技术人员的选择来适当确定。

41、除上述之外，根据一方案的保健功能食品可以含有各种营养素、维生素、矿物质（电解质）、合成调味剂和天然调味剂等调味剂、着色剂和增味剂（奶酪、巧克力等）、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护胶体增稠剂、ph调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。这些组分可以单独或组合使用，这些添加剂的比例也可以由本领域的技术人员进行适当选择。

42、本技术的又一方案为用于预防或改善癌症的饲料组合物，其包含庚酸炔诺酮、其立体异构体、水合物、溶剂化物或盐。

43、所述“立体异构体”、“水合物”、“溶剂化物”、“盐”、“癌症”、“预防”、“改善”等可以在前述范围内。

44、术语，“饲料”是指用于或适合于动物进食、摄取和消化的任何天然或人工配制食物、一顿食物等、或所述一顿食物的成分。具体地，根据本发明的用于预防或改善癌症的饲料组合物可以用本领域公知的各种形式的饲料来制备，优选地可以包括浓缩饲料、粗饲料和/或特殊饲料。

45、浓缩饲料包括但不限于：籽实类，包含小麦、燕麦、玉米等谷类；糠麸类，作为谷物精制后获得的副产品，包含米糠、麦麸、大麦麸等；油粕类，大豆、油菜、芝麻、亚麻籽、椰子等压榨后获得的副产品；以及渣粕类，从红薯，马铃薯等提取淀粉后的残余——作为淀粉渣主要成分的残留淀粉质类等；动物性饲料，鱼粉、鱼渣、将从鱼类提取的新鲜液态物进行浓缩的鱼溶浆（fish soluble）、肉粉、血粉、羽毛粉、脱脂奶粉、干燥乳清（whey）（用牛奶制造奶酪和用脱脂乳制造酪蛋白时的残余物）而成的干乳清等；酵母、小球藻，海藻类等。

46、粗饲料包括但不限于：野草、牧草、鲜割青草等青绿饲料，饲料用芜菁、饲料用甜菜、芜菁的一种芜菁甘蓝等根菜类，将鲜草、鲜割作物、谷实等填入青贮窖中进行乳酸发酵而成的贮藏饲料——青贮饲料，将野草、牧草收割后干燥而成的干草，谷类作物的秸秆，豆科植物的叶等。特殊饲料包括但不限于：矿物质饲料，牡蛎壳、岩盐等；尿素饲料，尿素及其衍生物二脲异丁烷等；饲料添加剂，为了补充仅配合天然饲料原料时易缺乏的成分或提高饲料的储存性而微量添加至配合饲料中的物质；以及膳食补充剂。

47、所述用于预防或改善癌症的饲料组合物可以根据本领域公知的各种饲料制备方法，在适当的有效浓度范围内，通过添加庚酸炔诺酮或其立体异构体、水合物、溶剂化物或盐来制备。

48、本技术的又一方案为一种庚酸炔诺酮或其立体异构体、水合物、溶剂化物或盐；或包含其的组合物在用于预防或治疗癌症中的用途。

49、本技术的又一方案为一种庚酸炔诺酮或其立体异构体、水合物、溶剂化物或盐；或包含其的组合物在用于制备预防或治疗癌症的药物中的用途。

50、发明效果

51、本发明通过用庚酸炔诺酮处理癌细胞，确立了抑制癌细胞增殖和增加癌细胞凋亡的效果。庚酸炔诺酮可有效用于开发具有抑制癌细胞生长和诱导细胞凋亡的抗癌治疗剂。