一种用于大段骨缺损修复的空间流体导向型多通道生物陶瓷支架及其制备方法与应用

本发明属于骨修复生物材料领域，具体涉及一种适用于大段骨缺损修复的空间流体导向型多通道生物陶瓷支架及其制备方法与应用，尤其涉及一种能够在大尺寸支架中心区域维持连续液体输运和流体剪切刺激的多通道生物陶瓷支架及其制备方法与在大段骨缺损修复材料中的应用。

背景技术：

1、大段骨缺损是骨科临床面临的重要治疗难题，常由严重创伤、肿瘤切除、感染及先天性疾病等因素引起。由于缺损尺寸超过骨组织自发修复能力的临界阈值，往往难以实现自然愈合，最终导致骨不连、功能障碍甚至永久残疾。目前临床主要采用自体骨移植、异体骨移植以及人工骨替代材料等方法进行治疗。然而，自体骨移植存在供骨量有限和供区损伤等问题；异体骨移植则存在免疫排斥和疾病传播风险；人工骨材料虽然能够提供一定的力学支撑，但其修复效果仍难以满足大段骨缺损的临床需求。

2、近年来，三维打印生物陶瓷支架因其良好的生物相容性、可降解性以及结构可设计性而受到广泛关注。现有研究主要通过优化材料组成、孔径大小、孔隙率以及表面形貌等静态结构参数来改善支架性能。然而，在大尺寸骨缺损修复过程中，支架内部尤其是中心区域普遍存在细胞浸润不足、营养物质供应受限以及新生骨形成不均匀等问题，形成所谓的中心屏蔽效应（central shielding）。该现象已成为限制大段骨缺损修复效果的重要因素之一。尽管现有多孔支架或通道化支架能够在一定程度上提供细胞长入空间和孔隙连通性，但其设计重点多集中于孔径、孔隙率、材料组成或表面形貌等静态参数，尚未针对大尺寸支架中组织液长距离传输时出现的中心区域流速衰减、剪切应力不足和物质交换受限问题进行结构设计。因此，现有支架在大段骨缺损修复中仍难以持续改善支架中心区域的流体微环境。

3、组织液流动不仅参与营养物质运输和代谢废物排出，还能够为细胞提供一定的流体剪切刺激，从而影响细胞黏附、迁移和成骨相关行为。然而，目前骨组织工程支架的设计主要关注静态结构参数，对支架内部空间流体路径的构建以及大尺寸支架中心区域流体微环境的维持关注不足。因此，开发一种能够在大尺寸支架内部形成连续空间流体导向网络、改善中心区域液体输运和力学刺激不足的新型生物陶瓷支架，对于缓解大段骨缺损修复中的中心屏蔽现象具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种空间流体导向型多通道生物陶瓷支架及其制备方法与应用，旨在解决大尺寸骨修复支架在大段骨缺损修复过程中的中心区域液体输运不足、流体剪切刺激衰减以及由此导致的细胞浸润和骨再生受限问题。本发明的技术目的是通过以下技术方案实现的：

2、第一方面，本发明提供一种空间流体导向型多通道生物陶瓷支架。本发明所述空间流体导向型多通道生物陶瓷支架包括多层交错堆叠的支撑单元阵列，每个支撑单元阵列由多个支撑单元组成且至少一个支撑单元的内部沿其轴向长度方向设置有多个贯通导流通道；相邻层（的）支撑单元阵列呈交错排列使所述贯通导流通道通过层间孔隙相互连通，形成由支架边缘区域延伸至中心区域并贯穿支架轴向长度的连续空间流体导向网络。该网络能够在大尺寸支架内部提供连续液体输运路径，并在支架中心区域维持相对稳定的流体剪切刺激。

3、可选的实施方式中，所述相邻层（的）支撑单元之间的交错角度为 30°～120°，优选为 90°。从流体角度，90°交错角能以最低流动阻力诱导出均匀的横向二次流，从而在支架三维空间内实现流体分布均一、导向最稳定的效果。

4、可选的实施方式中，所述支撑单元的形状为圆柱体、圆锥体、长方体、正方体、三角锥体、三棱柱体。

5、可选的实施方式中，贯通导流通道围绕支撑单元的中心轴线方向呈周向均匀分布。若支撑单元为圆柱体，这时导流通道围绕中心轴旋转对称，即贯通导流通道围绕支撑单元的中心轴线方向呈周向均匀分布。若支撑单元是有棱角的长条形结构（截面为三角形、方形等），这时导流通道围绕几何中心轴，即贯通导流通道围绕支撑单元的中心轴线呈周向均匀分布（也即各通道在垂直于轴线的截面周向上等角度间隔排布）。

6、可选的实施方式中，每个支撑单元的贯通导流通道的数量为 1～20 个，优选为 3～8 个；所述支撑单元的直径为0.5～10 mm，优选为1～5 mm；所述贯通导流通道的直径为200～1000 μm，优选为 400～700 μm。

7、可选的实施方式中，在相同尺寸和相同液体输运测试条件下，所述空间流体导向型多通道生物陶瓷支架的中心区域的流体速度为无贯通导流通道支架的 1.5～5 倍，和/或所述空间流体导向型多通道生物陶瓷支架的中心区域的流体剪切应力为无贯通导流通道支架的 1.5～5 倍；所述中心区域为支架轴向长度中间 1/2 区域，所述无贯通导流通道支架为相同材料、相同外形尺寸且支撑单元内部不含贯通导流通道的支架。

8、可选的实施方式中，所述空间流体导向型多通道生物陶瓷支架的孔隙率为 20%～80%，优选为 30%～60%；抗压强度为 5～50 mpa，优选为 10～30 mpa。

9、可选的实施方式中，所述生物陶瓷选自镁黄长石、生物活性玻璃、硅酸钙、羟基磷灰石、β-磷酸三钙中的一种或多种，优选为镁黄长石。上述材料用于提供支架的骨传导性、可降解性和基本力学支撑。

10、第二方面，本发明提供所述的空间流体导向型多通道生物陶瓷支架的制备方法。首先利用3d建模软件设计具有空间流体导向功能的多通道生物陶瓷支架模型；将生物陶瓷材料与光敏树脂混合得到陶瓷浆料；将陶瓷浆料进行光固化3d打印；对打印完成后的支架坯体进行清洗和二次固化处理，得到生物陶瓷支架前驱体；将二次固化后的支架坯体进行烧结，获得空间流体导向型多通道生物陶瓷支架。

11、第三方面，本发明还提供上述空间流体导向型多通道生物陶瓷支架在制备大段骨缺损修复材料中的应用，尤其是在制备长骨大尺寸骨缺损修复材料中的应用。

12、相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：

13、本发明所述空间流体导向型多通道生物陶瓷支架能够通过连续贯通的导流通道和层间连通孔隙，在大尺寸支架内部维持液体输运路径，改善中心区域细胞进入、营养物质交换和代谢废物排出条件，并为细胞提供持续流体剪切刺激，从而有利于大段骨缺损区域的均匀骨再生和血管化。巴马香猪胫骨 20 mm骨缺损实验表明，所述支架能够改善缺损中心区域骨再生不足的问题，促进缺损区域连续骨桥形成和血管化骨组织再生。

1.一种空间流体导向型多通道生物陶瓷支架，其特征在于，所述空间流体导向型多通道生物陶瓷支架包括多层交错堆叠的支撑单元阵列，每个支撑单元阵列由多个支撑单元组成且至少一个支撑单元的内部沿其轴向长度方向设置有多个贯通导流通道；相邻层的支撑单元阵列呈交错排列使所述贯通导流通道通过层间孔隙相互连通，形成由支架边缘区域延伸至中心区域并贯穿支架轴向长度方向的连续空间流体导向网络。

2. 根据权利要求 1 所述的空间流体导向型多通道生物陶瓷支架，其特征在于，所述相邻层的支撑单元阵列之间的交错角度为 30°～120°，优选为 90°。

3. 根据权利要求 1或2 所述的空间流体导向型多通道生物陶瓷支架，其特征在于，贯通导流通道围绕支撑单元的中心轴线方向呈周向均匀分布。

4. 根据权利要求1 至3中任一项所述的空间流体导向型多通道生物陶瓷支架，其特征在于，所述支撑单元的形状为圆柱体、圆锥体、长方体、正方体、三角锥体、三棱柱体。

5. 根据权利要求 1 至4中任一项所述的空间流体导向型多通道生物陶瓷支架，其特征在于，每个支撑单元的贯通导流通道的数量为 1～20 个，优选为 3～8 个；所述支撑单元的直径为0.5～10 mm，优选为1～5 mm；所述贯通导流通道的直径为 200～1000 μm，优选为 400～700 μm。

6. 根据权利要求 1至5中任一项所述的空间流体导向型多通道生物陶瓷支架，其特征在于，在相同尺寸和相同液体输运测试条件下，所述空间流体导向型多通道生物陶瓷支架的中心区域的流体速度为无贯通导流通道支架的 1.5～5 倍，和/或所述空间流体导向型多通道生物陶瓷支架的中心区域的流体剪切应力为无贯通导流通道支架的 1.5～5 倍；所述中心区域为支架轴向长度中间 1/2 区域，所述无贯通导流通道支架为相同材料、相同外形尺寸且支撑单元内部不含贯通导流通道的支架。

7. 根据权利要求 1至6中任一项所述的空间流体导向型多通道生物陶瓷支架，其特征在于，所述空间流体导向型多通道生物陶瓷支架的孔隙率为 20%～80%，优选为 30%～60%；抗压强度为 5～50 mpa，优选为 10～30 mpa。

8. 根据权利要求 1 至7中任一项所述的空间流体导向型多通道生物陶瓷支架，其特征在于，所述生物陶瓷选自镁黄长石、生物活性玻璃、硅酸钙、羟基磷灰石、β-磷酸三钙中的一种或多种，优选为镁黄长石。

9. 根据权利要求 1 至8中任一项所述的空间流体导向型多通道生物陶瓷支架的制备方法，其特征在于，首先利用3d建模软件设计具有空间流体导向功能的多通道生物陶瓷支架模型；将生物陶瓷材料与光敏树脂混合得到陶瓷浆料；将陶瓷浆料进行光固化3d打印；对打印完成后的支架坯体进行清洗和二次固化处理，得到生物陶瓷支架前驱体；将二次固化后的支架坯体进行烧结，获得空间流体导向型多通道生物陶瓷支架。

10. 一种根据权利要求 1至8 中任一项所述的空间流体导向型多通道生物陶瓷支架在制备大段骨缺损修复材料中的应用，优选长骨大尺寸骨缺损修复材料。