抑制剂BX-912在制备抗前列腺癌药物中的应用

本发明涉及生物医药，尤其涉及抑制剂bx-912在制备抗前列腺癌药物中的应用。

背景技术：

1、前列腺癌是临床最为常见的男性泌尿生殖系统恶性肿瘤之一，具有发病率高、隐匿性强、晚期易发生侵袭转移及耐药复发等特点。现阶段临床针对前列腺癌的治疗手段主要包括手术治疗、内分泌治疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗等，但对于去势抵抗性前列腺癌及晚期转移性前列腺癌，现有治疗方案疗效有限、耐药发生率高、整体预后较差。目前临床应用的靶向药物作用靶点单一、选择性有限，仍存在脱靶效应明显、毒副作用突出、适应症覆盖不足等问题，因此开发新型有效、靶点特异性强的前列腺癌靶向治疗药物具有重要的临床需求与研究价值。

2、极光激酶b（aurkb）是极光激酶家族的重要亚型，是调控真核细胞有丝分裂启动、纺锤体组装、染色体精准排列与分离、胞质分裂及基因组稳定性维持的核心关键激酶。大量研究表明，aurkb在前列腺癌肿瘤组织及肿瘤细胞中异常高表达，其异常激活可持续干扰肿瘤细胞g2/m细胞周期进程，破坏有丝分裂纺锤体结构稳态，诱发染色体不稳定性累积，进而促进前列腺癌细胞异常增殖、克隆形成、侵袭迁移及恶性进展，与前列腺癌的分级、侵袭转移及不良预后密切相关，是极具临床转化潜力的新型抗肿瘤靶点。

3、目前已报道的aurkb抑制剂多为广谱极光激酶抑制剂，以vx-680为代表的传统抑制剂普遍存在结合模式保守、靶点特异性不足、脱靶毒性大等缺陷，临床应用受限，难以实现精准靶向治疗。因此，发掘具有全新结合模式、高靶向活性、低毒副作用的新型aurkb小分子抑制剂，对完善前列腺癌靶向治疗体系、研发新一代抗肿瘤药物具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供抑制剂bx-912在制备抗前列腺癌药物中的应用，为。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种化合物bx-912在制备用于预防和/或治疗前列腺癌的药物中的应用，所述化合物bx-912为n-{3-[(5-溴-4-{[2-(1h-咪唑-5-基)乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]苯基}吡咯烷-1-甲酰胺，其cas号为702674-56-4。

4、本发明还提供了一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗前列腺癌的药物中的应用，所述药物组合物包含化合物bx-912或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

5、本发明还提供了一种化合物bx-912在以下任一项中的应用：a.制备抑制前列腺癌细胞增殖的产品中的应用；b.制备诱导前列腺癌细胞凋亡的产品中的应用；c.制备抑制前列腺癌细胞迁移的产品中的应用；d.制备诱导前列腺癌细胞dna损伤的产品中的应用。

6、本发明还提供了一种化合物bx-912在与其他抗肿瘤药物联合制备用于治疗前列腺癌的药物中的应用。

7、优选的，如上述任一项所述的应用，所述前列腺癌为人源前列腺癌pc-3细胞来源的前列腺癌、人源前列腺癌du145细胞来源的前列腺癌或鼠源前列腺癌rm-1细胞来源的前列腺癌。

8、本发明还提供了一种化合物bx-912在制备aurkb抑制剂中的应用。

9、本发明还提供了一种化合物bx-912在制备用于调控akt信号通路和/或nf-κb信号通路的药物中的应用。

10、本发明还提供了一种用于筛选aurkb靶向抑制剂的药效团模型，所述药效团模型基于人源aurkb蛋白晶体结构pdb：4af3中的配体结合口袋构建，以ala157残基、glu161残基和phe88残基为关键特征残基。

11、本发明还提供了一种试剂盒在制备前列腺癌的预后评估或药物敏感性预测产品中的应用，所述试剂盒包括用于检测aurkb表达水平的试剂。

12、优选的，所述药物的剂型为注射制剂。

13、本发明的有益效果：

14、本发明首次挖掘bx-912全新靶点与肿瘤适应症，明确其靶向aurkb抑制前列腺癌恶性进展的分子机制，填补了现有技术的不足。本发明首次验证bx-912可与人源aurkb蛋白（pdb编号：4af3）产生特异性稳定结合，体外激酶活性检测表明其对aurkb的抑制ic50低至9.267 nm，具有纳摩尔级超高抑制活性，显著优于现有已知作用靶点的活性水平。

15、本发明进一步明确了bx-912与aurkb的独特结合模式，区别于经典aurkb抑制剂vx-680。bx-912主要以ala157为核心锚定残基，在分子动力学模拟中形成占总帧数99%的高频氢键相互作用，同时依托glu161构建氢键-静电协同作用网络，并与phe88形成稳定π-π堆积及π-阳离子相互作用，形成不同于传统抑制剂的全新口袋结合模式，靶向稳定性更强、作用特异性更高。

16、本发明通过100 ns显式溶剂分子动力学模拟对复合物稳定性进行系统验证，结果表明bx-912/aurkb复合物在模拟50 ns后rmsd曲线完全收敛，结合口袋残基rmsf整体维持低波动状态，蛋白-配体结合构象稳定；mm-gbsa结合自由能稳定维持在-70~-85 kcal/mol区间，证明二者结合亲和力强、体系能量稳定，具备持续靶向抑制的结构基础。

17、本发明采用schrödinger ligprep模块完成小分子低能构象筛选，确定最优质子化构象与最优对接打分；采用tip3p显式溶剂体系、10 å溶剂盒、生理盐浓度体系及标准动力学参数，保证模拟体系接近真实生理环境，结果可靠、重复性强。本发明通过系统体内外实验证实，bx-912可通过靶向抑制aurkb激酶活性，显著抑制pc-3、du145、rm-1等多种前列腺癌细胞的增殖、克隆形成与迁移能力；可诱导肿瘤细胞内ros累积、钙离子稳态失衡、dna损伤累积，有效激活前列腺癌细胞凋亡程序。同时，bx-912可阻滞前列腺癌细胞g2/m细胞周期进程，破坏细胞有丝分裂纺锤体正常组装，诱发染色体不稳定性，阻断肿瘤恶性增殖通路。体内小鼠荷瘤实验证实，bx-912可显著抑制前列腺癌移植瘤生长，降低瘤体体积与重量，且对小鼠无明显毒性损伤。机制层面，bx-912可通过调控akt/nf-κb信号通路，进一步抑制前列腺癌的恶性增殖与侵袭转移。

1.化合物bx-912在制备用于预防和/或治疗前列腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述化合物bx-912为n-{3-[(5-溴-4-{[2-(1h-咪唑-5-基)乙基]氨基}嘧啶-2-基)氨基]苯基}吡咯烷-1-甲酰胺，其cas号为702674-56-4。

2.一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗前列腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物包含化合物bx-912或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

3.化合物bx-912在以下任一项中的应用：

4.化合物bx-912在与其他抗肿瘤药物联合制备用于治疗前列腺癌的药物中的应用。

5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述前列腺癌为人源前列腺癌pc-3细胞来源的前列腺癌、人源前列腺癌du145细胞来源的前列腺癌或鼠源前列腺癌rm-1细胞来源的前列腺癌。

6.化合物bx-912在制备aurkb抑制剂中的应用。

7.化合物bx-912在制备用于调控akt信号通路和/或nf-κb信号通路的药物中的应用。

8.一种用于筛选aurkb靶向抑制剂的药效团模型，其特征在于，所述药效团模型基于人源aurkb蛋白晶体结构pdb：4af3中的配体结合口袋构建，以ala157残基、glu161残基和phe88残基为关键特征残基。

9.一种试剂盒在制备前列腺癌的预后评估或药物敏感性预测产品中的应用，其特征在于，所述试剂盒包括用于检测aurkb表达水平的试剂。

10.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射制剂。