用于治疗低级别胶质瘤的RAF抑制剂的制作方法

本申请涉及一种用于治疗胶质瘤的方法和组合物，特别是使用raf抑制剂治疗儿科低级别胶质瘤的方法和组合物。

背景技术：

1、在2012年，全世界有估计1410万例癌症病例。到2035年，预计这一数字增加至2400万。癌症仍然是美国第二大常见死亡原因，占死亡人数的接近1/4。在2014年，美国将有估计1,665,540例新诊断的癌症病例和585,720例癌症死亡。尽管医学进步已经提高了癌症存活率，但是某些患者群体和特定的癌症仍然需要进一步的研究。特别是，持续需要对儿科患者癌症的治疗。

2、每年，美国大约15,500名并且全球大约300,000名18岁以下的儿童被诊断出患有癌症。此外，在美国，癌症仍然是儿童最常见的因疾病而死亡的原因，每年导致超过1,700例死亡。尽管儿童癌症需要更安全且更有效的疗法，但是针对儿科患者的新药物很少。对于患有再发性或进行性低级别胶质瘤（或plgg）（其为在儿童中诊断的最常见的脑肿瘤）的儿科患者，尚没有批准的疗法和护理标准。因此，对儿科癌症患者的新的且更有效的治疗存在尚未满足的需求。

技术实现思路

1、在一个方面中，本公开提供一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤（lgg）的方法，其包括向对象施用(r)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-n-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺（化合物a）或其药学上可接受的盐，其中化合物a或其药学上可接受的盐的初始剂量相当于每周约400 mg/m2至约600 mg/m2的化合物a，并且其中对象小于20岁。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐的初始剂量相当于每周约500mg/m2至约600 mg/m2的化合物a。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐的初始剂量相当于每周约400 mg/m2至约500 mg/m2的化合物a。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐的初始剂量相当于每周约410 mg/m2至约430 mg/m2的化合物a。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐的初始剂量相当于每周约420 mg/m2的化合物a。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐的初始剂量相当于每周约530 mg/m2的化合物a。

2、在一个方面中，本公开提供一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤（lgg）的方法，其包括以足以在对象中实现至少2000 ng/ml的化合物a的最大观察血浆浓度（cmax）的量向对象施用(r)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-n-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺（化合物a）或其药学上可接受的盐，并且其中对象小于20岁。在一些实施方案中，以足以在对象中实现2000 ng/ml至8000 ng/ml的化合物a的cmax的量施用化合物a或其药学上可接受的盐。

3、在一个方面中，本公开提供一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤（lgg）的方法，其包括以足以实现至少约400,000 ng*h/ml的化合物a的浓度曲线下面积（aucss）的量向对象施用(r)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-n-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺（化合物a）或其药学上可接受的盐，其中对象小于20岁。在一些实施方案中，以足以在对象中实现400,000 ng*h/ml至1600000 ng*h/ml的化合物a的（aucss）的量施用化合物a或其药学上可接受的盐。

4、在一个方面中，本文提供一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤（lgg）的方法，其包括向对象施用（i）(r)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-n-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺（化合物a）或其药学上可接受的盐与（ii）用于治疗皮肤相关病况或病症的一种或多种治疗剂的组合，并且其中对象小于20岁。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂被施用在色素沉着的皮肤上。

5、在一个方面中，本文描述一种通过施用化合物a或其药学上可接受的盐来治疗有需要的对象的低级别胶质瘤（lgg）的方法。在一些实施方案中，lgg是放射照相复发性或放射照相进展性疾病。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐是(r)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-n-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐作为液体混悬液施用。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐作为片剂施用。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐作为每周单剂量施用。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐每周施用2-4剂。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐施用至少24个月的时间段。在一些实施方案中，对象为20岁或更小。在一些实施方案中，对象为15岁或更小。在一些实施方案中，对象的体表面积（bsa）为0.5 m2至约2.0 m2。在一些实施方案中，对象的bsa为0.5m2至约1.5 m2。在一些实施方案中，lgg具有以下突变中的一个或多个：ras阳性突变、raf阳性突变、mek阳性突变和erk阳性突变。在一些实施方案中，lgg具有braf突变。在一些实施方案中，braf突变为非v600 braf突变。在一些实施方案中，对象被鉴定为具有以下野生型融合中的一个或多个：kiaa1549:braf、stard3nl:braf、bcas1:braf、khdrbs2:braf、ccdc6:braf、fam131b:braf、srgap:braf、clcn6:braf、gnai1:braf、mrkn1:braf、git2:braf、gtf21:braf、fxr1:braf、rnf130:braf、braf:macf1、tmem106b:braf、ppc1cc:braf、cux1:braf、srgap3:raf1、qk1:raf1、fyco:raf1、atg7:raf1和nfia:raf1。在一些实施方案中，对象被鉴定为具有kiaa1549:braf野生型融合。

6、在另一方面中，本公开提供一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤（lgg）的方法，如本文所述，其还包括以最大剂量施用化合物a或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐的最大剂量为600 mg。在一些实施方案中，化合物a或其药学上可接受的盐的最大剂量为600 mg，口服（po），每周一次。

7、援引并入

8、本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指示通过引用并入。

1.一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤（lgg）的方法，其包括，

2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物a或其药学上可接受的盐的所述初始剂量相当于每周约500 mg/m2至约600 mg/m2的化合物a。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物a或其药学上可接受的盐的所述初始剂量相当于每周约400 mg/m2至约500 mg/m2的化合物a。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物a或其药学上可接受的盐的所述初始剂量相当于每周约420 mg/m2的化合物a。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物a或其药学上可接受的盐的所述初始剂量相当于每周约530 mg/m2的化合物a。

6.一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤（lgg）的方法，其包括，

7.如权利要求6所述的方法，其中以足以在所述对象中实现2000 ng/ml至8000 ng/ml的化合物a的cmax的量施用所述化合物a或其药学上可接受的盐。

8.一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤（lgg）的方法，其包括，

9.如权利要求8所述的方法，其中以足以在所述对象中实现400,000 ng*h/ml至1600,000 ng*h/ml的化合物a的（aucss）的量施用所述化合物a或其药学上可接受的盐。

10.一种治疗有需要的对象的低级别胶质瘤（lgg）的方法，其包括：