治疗癌症的方法

本文提供了使用cdk12/13抑制剂或降解剂与免疫检查点阻断(icb)疗法的组合治疗癌症的方法。本文还提供了使用cdk12/13抑制剂或降解剂增强对icb疗法的反应的方法。本文进一步提供了使用cdk12/13表达作为icb疗法的临床结局的预测生物标记物的方法。

背景技术：

1、肿瘤生物学与免疫应答之间的相互影响已成为癌症疗法的一个重要研究领域，特别是在免疫检查点阻断(icb)的背景下。尽管如此，仍有相当一部分患者经历了对icb的耐药性，这种耐药性要么是通过肿瘤微环境内的内在机制产生的耐药性，要么是通过治疗过程中获得的耐药性。越来越多的研究已表明，由胞浆核酸激活的sting(干扰素基因刺激因子)信号传导途径在增强针对肿瘤的免疫应答和提高icb功效中发挥关键作用。已知sting的激活促进以下基因的表达：干扰素刺激基因，包括募集cd8+t细胞的多种趋化因子，这些基因对于有效的抗肿瘤免疫至关重要；以及mhc-i基因，这些基因对于促进由cd8+t细胞识别肿瘤细胞至关重要。

2、细胞周期蛋白依赖性激酶12(cdk12)及其旁系同源物cdk13使rna聚合酶ii磷酸化以介导适当的转录延伸和持续合成能力。在晚期前列腺癌和卵巢癌中，cdk12的失活突变定义了疾病的不同分子亚型。cdk12失活与晚期前列腺癌中肿瘤内t细胞水平较高有关。先前已报道，鼠前列腺上皮中的cdk12消融诱导伴有淋巴细胞浸润的癌前病变，并且cdk12与cdk13之间存在旁系同源物合成致死关系，以下称为cdk12/13(tien等人cellrep.med.2024,5(10):101758)。然而，这些表型背后的机制及其治疗意义仍不清楚。

技术实现思路

1、在一个方面，本文公开了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者共同施用治疗有效量的cdk12/13抑制剂或降解剂以及免疫检查点阻断疗法。

2、在一些实施方案中，所述cdk12/13抑制剂或降解剂是cdk12/13降解剂。在一些实施方案中，所述cdk12/13降解剂是本文公开的式(ia)的化合物。

3、在一些实施方案中，所述免疫检查点阻断疗法包括选自以下的免疫检查点抑制剂：pd-1检查点抑制剂、pd-l1检查点抑制剂、ctla-4检查点抑制剂、lag-3检查点抑制剂、tim-3检查点抑制剂、tigit检查点抑制剂、vista抑制剂、b7-h3抑制剂、cd47/sirpα检查点抑制剂、nk细胞检查点抑制剂、siglec-15抑制剂、腺苷途径阻断抑制剂和ido1途径抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是选自以下的pd-1或pd-l1检查点抑制剂：αpd-1、阿德博利单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、巴斯蒂利单抗、卡瑞利珠单抗、西米普利单抗、可西贝利单抗、多斯塔利单抗、杜瓦鲁单抗、恩伐利单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、潘普利单抗、雷替凡利单抗、塞普利单抗、信迪利单抗、斯巴达珠单抗、苏格利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗和津贝利单抗。

4、在一些实施方案中，所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尤因肉瘤、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠道间质瘤、白血病、组织细胞淋巴瘤、鼻咽癌、头颈癌、结肠癌、直肠癌和神经胶质瘤。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。

5、在一个方面，本文公开了一种在有需要的受试者中增强对免疫检查点阻断疗法的反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的cdk12/13抑制剂或降解剂。

6、在一些实施方案中，所述cdk12/13抑制剂或降解剂是cdk12/13降解剂。在一些实施方案中，是本文公开的式(ia)的化合物。

7、在一些实施方案中，所述受试者患有选自以下的癌症：前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尤因肉瘤、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠道间质瘤、白血病、组织细胞淋巴瘤、鼻咽癌、头颈癌、结肠癌、直肠癌和神经胶质瘤。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。

8、在一个方面，本文公开了一种方法，所述方法包括：

9、检测和/或量化从受试者获得的样品中cdk12和/或cdk13的量；以及

10、基于所述样品中检测和/或量化的cdk12和/或cdk13的存在或量，向所述受试者施用免疫检查点阻断疗法。

11、在一些实施方案中，所述方法进一步包括将cdk12和/或cdk13的量与参考水平进行比较，并当cdk12和/或cdk13的量小于或等于所述参考水平时将所述受试者鉴定为icb疗法的候选者。

12、在一些实施方案中，所述样品包括血液或血液制品、肿瘤组织或疑似肿瘤组织、淋巴结组织、尿液或唾液。

13、在一些实施方案中，所述免疫检查点阻断疗法包括选自以下的免疫检查点抑制剂：pd-1检查点抑制剂、pd-l1检查点抑制剂、ctla-4检查点抑制剂、lag-3检查点抑制剂、tim-3检查点抑制剂、tigit检查点抑制剂、vista抑制剂、b7-h3抑制剂、cd47/sirpα检查点抑制剂、nk细胞检查点抑制剂、siglec-15抑制剂、腺苷途径阻断抑制剂和ido1途径抑制剂。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂是选自以下的pd-1或pd-l1检查点抑制剂：αpd-1、阿德博利单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、巴斯蒂利单抗、卡瑞利珠单抗、西米普利单抗、可西贝利单抗、多斯塔利单抗、杜瓦鲁单抗、恩伐利单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、潘普利单抗、雷替凡利单抗、塞普利单抗、信迪利单抗、斯巴达珠单抗、苏格利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗和津贝利单抗。

1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：

2.如权利要求1所述的方法，其中所述cdk12/13抑制剂或降解剂是cdk12/13降解剂。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述cdk12/13降解剂是式(ia)的化合物：

4.如权利要求3所述的方法，其中v选自：

5.如权利要求3或权利要求4所述的方法，其中：

6.如权利要求3-5中任一项所述的方法，其中：

7.如权利要求3-6中任一项所述的方法，其中：

8.如权利要求3-7中任一项所述的方法，其中：

9.如权利要求3-8中任一项所述的方法，其中d、e、f和g是ch。

10.如权利要求3-9中任一项所述的方法，其中：

11.如权利要求3-10中任一项所述的方法，其中接头选自：

12.如权利要求3-10中任一项所述的方法，其中接头选自：

13.如权利要求3所述的方法，其中所述化合物是式(iia)的化合物：

14.如权利要求3所述的方法，其中式(ia)的化合物选自：

15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点阻断疗法包括选自以下的免疫检查点抑制剂：pd-1检查点抑制剂、pd-l1检查点抑制剂、ctla-4检查点抑制剂、lag-3检查点抑制剂、tim-3检查点抑制剂、tigit检查点抑制剂、vista抑制剂、b7-h3抑制剂、cd47/sirpα检查点抑制剂、nk细胞检查点抑制剂、siglec-15抑制剂、腺苷途径阻断抑制剂和ido1途径抑制剂。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是选自以下的pd-1或pd-l1检查点抑制剂：αpd-1、阿德博利单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、巴斯蒂利单抗、卡瑞利珠单抗、西米普利单抗、可西贝利单抗、多斯塔利单抗、杜瓦鲁单抗、恩伐利单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、潘普利单抗、雷替凡利单抗、塞普利单抗、信迪利单抗、斯巴达珠单抗、苏格利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗和津贝利单抗。

17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尤因肉瘤、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠道间质瘤、白血病、组织细胞淋巴瘤、鼻咽癌、头颈癌、结肠癌、直肠癌和神经胶质瘤。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。

19.一种增强有需要的受试者中对免疫检查点阻断疗法的反应的方法，所述方法包括：

20.如权利要求19所述的方法，其中所述cdk12/13抑制剂或降解剂是cdk12/13降解剂。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述cdk12/13降解剂是式(ia)的化合物：

22.如权利要求21所述的方法，其中v选自：

23.如权利要求21或权利要求22所述的方法，其中：

24.如权利要求21-23中任一项所述的方法，其中：

25.如权利要求21-24中任一项所述的方法，其中：

26.如权利要求21-25中任一项所述的方法，其中：

27.如权利要求21-26中任一项所述的方法，其中d、e、f和g是ch。

28.如权利要求21-27中任一项所述的方法，其中：

29.如权利要求21-28中任一项所述的方法，其中接头选自：

30.如权利要求21-29中任一项所述的方法，其中接头选自：

31.如权利要求21所述的方法，其中所述化合物是式(iia)的化合物：

32.如权利要求21所述的方法，其中式(ia)的化合物选自：

33.如权利要求19-32中任一项所述的方法，其中所述受试者患有选自以下的癌症：前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尤因肉瘤、肺腺癌、鳞状细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠道间质瘤、白血病、组织细胞淋巴瘤、鼻咽癌、头颈癌、结肠癌、直肠癌和神经胶质瘤。

34.如权利要求33所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。

35.一种方法，所述方法包括：

36.如权利要求35所述的方法，所述方法进一步包括将cdk12和/或cdk13的量与参考水平进行比较，并当cdk12和/或cdk13的量小于或等于所述参考水平时将所述受试者鉴定为icb疗法的候选者。

37.如权利要求35或权利要求36所述的方法，其中所述样品包括血液或血液制品、肿瘤组织或疑似肿瘤组织、淋巴结组织、尿液或唾液。

38.如权利要求35-37中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点阻断疗法包括选自以下的免疫检查点抑制剂：pd-1检查点抑制剂、pd-l1检查点抑制剂、ctla-4检查点抑制剂、lag-3检查点抑制剂、tim-3检查点抑制剂、tigit检查点抑制剂、vista抑制剂、b7-h3抑制剂、cd47/sirpα检查点抑制剂、nk细胞检查点抑制剂、siglec-15抑制剂、腺苷途径阻断抑制剂和ido1途径抑制剂。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是选自以下的pd-1或pd-l1检查点抑制剂：αpd-1、阿德博利单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、巴斯蒂利单抗、卡瑞利珠单抗、西米普利单抗、可西贝利单抗、多斯塔利单抗、杜瓦鲁单抗、恩伐利单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、潘普利单抗、雷替凡利单抗、塞普利单抗、信迪利单抗、斯巴达珠单抗、苏格利珠单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗和津贝利单抗。