气体灭菌的连续代谢监测仪的制作方法

气体灭菌的连续代谢监测仪
1.相关申请
2.本技术要求于2020年6月10日提交且题为“sterilizable metabolic analyte sensor”的美国临时专利申请no.63/037,072的优先权；以及于2021年1月6日提交且题为“metabolic analyte sensor with integrated radio”的美国临时专利申请no.63/134,397的优先权；以上各案均以引用方式并入本文中。


背景技术：

3.内科患者通常患有需要测量并报告生物状况的疾病或状况。例如，如果患者患有糖尿病，则患者准确了解其血液中的葡萄糖水平就很重要。传统上，糖尿病患者通过用小矛刺入手指而形成血滴，然后将测试条浸入血液中来监测其葡萄糖水平。将测试条置于手持式监测仪中，所述监测仪对血液执行分析并且将测量的葡萄糖水平直观地报告给患者。基于所报告的此水平，患者就吃什么食物或向其血液中注射多少胰岛素做出重要决定。尽管在一天中多次检查葡萄糖水平对患者来说可能是有利的，但由于疼痛和不便，许多患者未能充分地监测其葡萄糖水平。结果，患者可能进食不当或注射过多或过少的胰岛素。无论哪种方式，患者的生活品质均降低，并且对患者的健康和身体造成永久性损害的可能性增加。糖尿病是一种毁灭性疾病，如果控制不当，会导致可怕的生理状况，诸如肾衰竭、皮肤溃疡或眼睛出血，最终导致失明、疼痛和最终截肢。
4.定期准确监测葡萄糖水平对糖尿病患者至关重要。为了促进此种监测，连续葡萄糖监测(cgm)传感器是每天多次从在皮肤下区域采样的流体自动地测量葡萄糖的一类装置。cgm装置通常包括小外壳，电子装置位于所述小外壳中并且所述小外壳粘附至患者皮肤以佩戴一段时间。所述装置内的小针输送通常为电化学的皮下传感器。以此方式，患者可在其身体上安装cgm，并且cgm将提供自动且准确的葡萄糖监测多天，而无需患者或照护者采取任何行动。将理解，取决于患者需要，可按不同时间间隔执行该连续葡萄糖监测。例如，一些连续葡萄糖监测仪可被设置或编程为每分钟获取多个读数，而在其他情况下，连续葡萄糖监测仪可被编程或设置为每小时左右获取一次读数。将理解，连续葡萄糖监测仪可按不同间隔感测和报告读数。
5.连续葡萄糖监测是复杂的过程，众所周知，由于多种原因，血液中的葡萄糖水平会明显地上升/增加或降低/减小。因此，单次葡萄糖测量仅提供患者体内葡萄糖的瞬时水平的快照。此种单次测量几乎不能提供关于患者的葡萄糖用量如何随时间变化或患者对特定剂量胰岛素如何反应的信息。因此，即使遵守严格的测试条测试时间表的患者都有可能在饮食、运动和胰岛素注射方面做出错误决定。当然，这会因为患者在执行测试条测试时不太一致而加剧。为了让患者更全面地了解其糖尿病状况且获得更好的治疗效果，一些糖尿病患者现在使用连续葡萄糖监测。
6.电化学葡萄糖传感器通过使用电极来操作，所述电极通常检测在葡萄糖转化为葡萄糖酸内酯期间由酶的氧化导致的电流信号。然后可将电流信号与葡萄糖浓度关联。双电极(也被称为双极)设计使用工作电极和参考电极，其中参考电极提供工作电极所依据的参
考。参考电极基本上完成电化学电路中的电子流。三电极(或三极)设计具有工作电极、参考电极和对电极。对电极补充参考电极处的离子损失并且是离子电路的一部分。
7.常规cgm系统通常使用工作线，所述工作线使用钽芯，钽芯上沉积有薄的铂层。钽是相对坚硬的材料，因此能够不弯曲地压入至皮肤中，但可使用穿刺针来方便插入。此外，钽与铂相比价格低廉，此有利于经济的工作线。众所周知，酶层沉积在铂层上方，能够接受来自使用者血液的氧分子和葡萄糖分子。葡萄糖检测的关键化学过程在酶膜内发生。通常，酶膜具有分散在酶膜内的一种或多种葡萄糖氧化酶(gox)。当葡萄糖分子与氧分子(o2)在葡萄糖氧化酶存在下结合时，形成葡萄糖酸盐分子和过氧化氢分子(h2o2)。在一种构造中，铂表面促进反应，其中过氧化氢反应产生水和氢离子，并且产生两个电子。通过跨铂线和参考电极施加的偏压电压，电子被吸引至铂中。以此方式，在铂中流动的电流的量值意欲与过氧化氢反应的次数有关，而过氧化氢反应的次数意欲与氧化的葡萄糖分子的数目有关。铂线上的电流的测量因此可能与患者的血液或组织间液(isf)中的特定葡萄糖水平相关联。
8.不幸地，目前使用连续葡萄糖监测仪的成本对于许多可自其使用受益匪浅的患者来说过高。如上文大体上所描述，连续葡萄糖监测仪具有两个主要部件。首先，有用于电子装置、处理器、存储器、无线通信和电源的外壳。所述外壳通常可重复使用，并且可在诸如几个月的较长时间段内重复使用。该外壳然后连接至粘附至患者身体的一次性cgm传感器或与所述一次性cgm传感器通信，所述cgm传感器通常使用穿刺针将传感器皮下插入至患者体内。该传感器必须更换，有时每三天更换一次，并且可能每隔一周至少更换一次。因此，购买新的一次性传感器的成本对患者和保险公司来说是巨大的经济负担。正因如此，大量可受益于连续葡萄糖监测的患者无法使用此类系统，并且被迫依赖不太可靠且痛苦的刺手指监测。
9.对于cgm传感器，通常用电绝缘层包裹铂层，并且在制造期间移除绝缘层的带以暴露铂线的界定且有限部分，此将铂的该区域暴露于酶层。必须非常准确且精确地移除此带，因为这会影响传感器的整体电灵敏度。如所预期地，准确地形成此带使制造过程的费用、复杂性和不确定性增加。
10.此外，使酶层与铂层之间直接接触具有其他缺点。首先，铂线的暴露部分的实际可用暴露区域由于氧化污染而显著减少，这样还可能会引起不可预测且不希望的灵敏度结果。为了克服该缺陷，传感器必须经过复杂且持续的校准。此外，铂线与参考电极之间的偏压电压必须被设为相对较高，例如在0.4v至1.0v之间。需要此高偏压电压以将电子吸引至铂线中，但也用于将污染物从血液或isf吸引至传感器中。诸如乙酰胺酚和尿酸的这些污染物干扰化学反应，从而引起错误且误导性的葡萄糖水平读数。
11.然后将工作线与参考电极相关联，并且在一些情况下与形成cgm传感器的一个或多个对电极相关联。在操作中，cgm传感器联接至小外壳中的电子装置并且与小外壳中的电子装置协作，例如，处理器、存储器、无线电台和电源位于所述小外壳中。cgm传感器通常具有一次性施用器装置，所述一次性施用器装置使用小的穿刺针来将cgm传感器皮下输送至患者体内。一旦cgm传感器就位，施用器即被丢弃，并且电子装置外壳附接至传感器。尽管电子装置外壳可重复使用并且可长时间使用，但cgm传感器和施用器需要经常更换，通常每隔几天就要更换。在此类已知的cgm传感器中，电子装置外壳具有在传感器外壳中的传感器的所有支持电子装置，诸如模拟前端、处理器、存储器和无线电，以及电池。通常，电池具有某
一省电感测电路，所述省电感测电路可检测电子装置外壳何时联接至cgm传感器。一旦感测到此类检测，则电池可用于为cgm传感器中的电子装置和工作线充分供电。以此方式，电池必须被设定大小以(1)允许长时间进行低功耗感测，此可持续一年或更长时间，并且(2)具有足够的备用电力以操作电池检测的cgm传感器。由于电子装置外壳可在多个cgm传感器上重复使用，因此电池必须被设定大小以应对预期的使用次数。
12.在将cgm传感器插入至患者体内之前实现且保持cgm传感器的无菌性至关重要。最常见地，使用电子束灭菌程序(“ebs”)对cgm传感器进行灭菌。在ebs中，高能电子束在一段时间内指向cgm传感器。ebs的细节在此将不作描述，因为它们是众所周知的并且在本领域中已充分描述。ebs具有破坏微生物dna或rna链从而杀死或灭活诸如细菌和病毒的微生物的理想效果。以此方式，ebs为cgm传感器提供快速、高效且可靠的灭菌程序。电子装置外壳不需要灭菌，因为电子装置外壳在cgm传感器已插入至患者体内后附接至cgm，并且保持在患者皮肤表面上方。此外，ebs不能用于对电子装置和外壳进行灭菌，因为众所周知ebs会损坏且破坏电子装置。换句话说，如果外壳内的电子装置经受ebs，则电子装置极有可能无法修复地损坏而无法使用。因此，ebs不能对持留cgm的电可操作部分(诸如模拟前端和处理器)的封装进行灭菌。
13.气体灭菌为另一种灭菌程序，并且是已知对医疗装置进行有效灭菌的程序。在气体灭菌中，医疗部件经受高渗透性灭菌气体，诸如环氧乙烷(eto)。灭菌气体能够穿透封装进入医疗部件中，杀死或灭活微生物，从而对部件进行有效灭菌。然而，eto气体灭菌由于其对传感器的灵敏度和稳定性有不利影响而不被用于cgm传感器。明确地说，eto与一部分的gox酶反应并氧化以使其失效。eto灭菌是一种低温程序(通常在37℃与63℃之间)，所述低温程序使用环氧乙烷气体来降低传染原的水平。eto是以气体形式使用并且通常与诸如co2或蒸汽的其他物质混合。eto主要用于无法承受典型高压釜灭菌的热的产品，诸如塑胶。eto气体对医疗装置灭菌特别有用，因为eto气体对微生物有剧毒且渗透并扩散至医疗装置中且通过医疗装置。然而，eto在对cgm传感器进行灭菌时存在几个问题，因为环氧乙烷气体与工作线上层叠的膜反应并损坏所述膜，尤其是酶层。
14.如上所述，eto容易扩散至cgm封装和cgm传感器深处，并且相互作用或进入酶层中以影响gox酶。据信，eto(1)直接与gox分子反应，或(2)与某些其他分子或化学过程发生反应以降低gox的有效活性。无论哪种方式，当允许接触或进入酶层时，eto干扰gox在产生过氧化氢时的化学相互作用。因此，众所周知，eto气体降低酶层的灵敏度和稳定性，使cgm变成非所要的。例如，使用eto灭菌的任何cgm传感器在其整个使用期限内都需要复杂且持续的校准并且使用期限将大幅缩减。因此，eto不能对持留cgm的传感器和工作线部分的封装进行灭菌。


技术实现要素：

15.在实施方案中，一种代谢分析物传感器包括：基材，所述基材具有导电表面；干扰层，所述干扰层在所述导电表面上；酶层，所述酶层在所述干扰层上；以及葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层在所述酶层上。干扰层或酶层被配置，使得代谢分析物传感器在灭菌程序完成后与在所述灭菌程序之前相比具有改善的性能特性。
16.在实施方案中，一种封装式连续代谢监测仪具有密封容器和代谢传感器，所述代
谢传感器在所述密封容器中以在代谢传感器从密封容器移除之后插入至患者体内。所述代谢传感器具有导电表面和酶层。所述封装式连续代谢监测仪还具有：电子操作电路，所述电子操作电路在密封容器中并联接至代谢传感器；以及灭菌气体在所述代谢传感器中的残余物。所述密封容器、所述代谢传感器和所述电子操作电路在所述密封容器中使用所述灭菌气体一起进行灭菌。
17.在实施方案中，一种提供连续代谢监测仪的方法包括：将代谢传感器和操作电子装置置放于非无菌容器中；密封所述非无菌容器；以及对所述非无菌容器进行灭菌，所述非无菌容器容纳所述代谢传感器和所述操作电子装置。在灭菌之后，所述代谢传感器包含灭菌气体的残余物。
18.在实施方案中，一种提供连续代谢监测仪的方法包括：将代谢传感器和操作电子装置置放于非无菌容器中；密封所述非无菌容器；以及将所述非无菌容器送去使用灭菌程序进行灭菌。所述代谢传感器被配置为使性能特性的水平在所述灭菌程序之后与在所述灭菌程序之前相比保持不变或得到改善。
19.在实施方案中，一种提供连续代谢监测仪的方法包括：接收被密封的非无菌容器，所述密封的非无菌容器持留代谢传感器和操作电子装置。所述方法还包括对容纳所述代谢传感器和所述操作电子装置的所述非无菌容器进行灭菌。在所述灭菌之后，所述代谢传感器包含灭菌气体的残余物。
20.在实施方案中，一种连续葡萄糖监测系统包括密封的传感器外壳和电子装置外壳。所述密封的传感器外壳包括电池、工作线、传感器对准构件、电子装置收纳空间、摩擦保持构件的第一部分和多个外部电连接器。所述电子装置外壳包括：电子装置，所述电子装置包括用于所述工作线的模拟前端、处理器和无线电台；电子装置对准构件，所述电子装置对准构件被构造为与所述传感器对准构件协作以将所述电子装置外壳定位到所述电子装置收纳空间中；所述摩擦保持构件的第二部分，所述摩擦保持构件的所述第二部分被构造为与所述摩擦保持构件的所述第一部分协作以将所述电子装置外壳有摩擦地保持到所述传感器外壳的所述电子装置收纳空间中；以及多个互补电连接器，所述多个互补电连接器在所述电子装置外壳有摩擦地保持在所述传感器外壳的所述电子装置收纳空间中时与所述多个外部电连接器连接。
21.在实施方案中，一种制造连续葡萄糖监测系统的方法包括：将电池和工作线密封到可灭菌传感器外壳中；将支持所述工作线的电子装置放置到非可灭菌电子装置外壳中；以及提供所述传感器外壳与所述电子装置外壳之间的电连接，使得当所述电外壳收纳到所述传感器外壳中时，所述传感器外壳中的所述电池电联接至所述电子装置。
附图说明
22.本公开的目标和优点将在阅读以下详细描述后以及参考附图和权利要求书后变得显而易见。
23.图1是根据一些实施方案的连续葡萄糖监测仪的透视图说明。
24.图2是根据一些实施方案的用于连续葡萄糖监测仪的工作线的不按比例的横截面图。
25.图3是根据一些实施方案的用于连续葡萄糖监测仪的传感器的不按比例的横截面
图。
26.图4是根据一些实施方案的用于制造和施加用于连续葡萄糖监测仪的干扰层的过程的流程图。
27.图5是根据一些实施方案的用于制造用于连续葡萄糖监测仪的工作线的过程的流程图。
28.图6是根据一些实施方案的用于制造用于连续葡萄糖监测仪的工作线的过程的流程图。
29.图7是根据一些实施方案的用于连续代谢分析物监测仪的传感器的不按比例的横截面图。
30.图8是根据一些实施方案的用于制造和施加用于连续葡萄糖监测仪的酶层的过程的流程图。
31.图9是根据一些实施方案的使用连续葡萄糖监测仪的过程的流程图。
32.图10是根据一些实施方案的连续葡萄糖监测仪的透视图说明。
33.图11是根据一些实施方案的使用连续葡萄糖监测仪的过程的流程图。
34.图12是根据一些实施方案的连续葡萄糖监测仪的透视图说明。
35.图13是根据一些实施方案的连续葡萄糖监测仪的俯视图说明。
36.图14展示根据一些实施方案的用于连续葡萄糖监测仪的电子装置外壳的俯视图说明和仰视图说明。
37.图15是根据一些实施方案的连续葡萄糖监测仪的透视图说明。
具体实施方式
38.如上所述，并未获悉常规程序有效且高效地对容纳传感器/工作线和处理器/电子装置两者的cgm封装进行灭菌。如果此种cgm封装暴露于电子束灭菌，则cgm封装的电子装置将被破坏。如果此种cgm封装暴露于气体灭菌，诸如环氧乙烷(eto)，则传感器/工作线损坏。因此，需要一种cgm封装，所述cgm封装可将一种灭菌程序用于其传感器部分及其电子装置部分。
39.在本公开的实施方案中，一种连续代谢监测仪封装持留代谢传感器/工作线和相关联的操作电子装置(诸如处理器和无线电)两者。由于代谢工作线的层的特定调配物，代谢传感器可使用气体(例如，eto)安全灭菌。改进的代谢工作线不仅能够经受住eto灭菌的影响，而且工作线在灭菌后展现出改善的灵敏度和稳定性。由于eto不会损害电子装置，因此可使用诸如eto的气体对整个连续代谢监测仪封装进行灭菌。
40.在一些实施方案中，一种连续代谢分析物监测仪被构造为具有代谢分析物传感器，所述代谢分析物传感器联接至电子操作电路。所述代谢分析物传感器(在本公开中也可被称为代谢传感器或生物传感器)在导电基材(例如，铂或铂涂布的芯)上具有一组膜层(例如，同心地形成)，该组膜层包括针对特定代谢分析物物质选择的干扰膜和/或酶膜。分析物限制膜也可用于某些代谢分析物。这些膜中的一者或多者被专门构造来实现例如利用eto进行的有效且高效的气体灭菌。当提供给患者使用时，所述代谢分析物传感器必须是无菌的，因为所述代谢传感器插入皮下，即，在患者皮肤下。在一种形式的封装中，连续代谢监测仪(在本公开中也可被称为连续生物监测仪)，包括代谢传感器和操作电子装置(在本公开
中也可被称为电子操作电路)，被放置于单个非无菌容器中，然后将所述容器密封以防止进一步污染。然后，例如使用气体灭菌程序对容器及其内容物进行灭菌。在气体灭菌程序中，所述操作电子装置不被灭菌气体损坏，并且代谢传感器被安全灭菌，从而在灭菌后保持或甚至提高所述操作电子装置的功能性。在一些情况下，连续代谢监测仪包括端口，所述端口用于在无菌连续代谢监测仪从其无菌容器移除后接纳非无菌的额外电子装置。额外的未灭菌电子电路可操作地联接至已灭菌的电子操作电路并且可包括例如无线电(例如，无线电台)或用于无线电的额外电池。
41.用于分析物传感器的一个或多个膜(即，层)经过特别调配和处理以抵抗灭菌的负面影响，诸如来自eto气体灭菌的负面影响。例如，酶层可包括特别选择的蛋白质或聚合物，所述蛋白质或聚合物提供针对灭菌气体的预防作用。在另一个示例中，选定的干扰层与选定的添加剂(诸如nacl或kcl盐)电聚合，这也提供针对灭菌程序的预防作用。另外，用于为灭菌提供预防作用的特定调配物和程序也使得能够增强分析物传感器的性能特性。以此方式，生物传感器具有不因灭菌程序而降级的性能特性，诸如灵敏度和/或稳定性。
42.在特定示例中，一种连续葡萄糖监测仪被构造为具有葡萄糖传感器，所述葡萄糖传感器联接至其操作电子装置。所述葡萄糖传感器具有工作线，所述工作线具有围绕铂或铂涂布的芯的同心形成的一组膜，该组膜可包括界面膜、酶膜和葡萄糖限制膜。当提供给患者使用时，葡萄糖传感器是无菌的，因为葡萄糖传感器插入皮下，即，在患者皮肤下。在一种形式的封装中，所述连续葡萄糖监测仪，包括操作电子装置的葡萄糖传感器，被放置于单个非无菌容器中，然后将容器密封以防止进一步污染。然后例如使用气体灭菌对容器及其内容物进行灭菌。气体灭菌可在灭菌程序中使用例如eto或过氧化氢。在气体灭菌程序中，所述操作电子装置未受损，并且葡萄糖传感器经过安全灭菌以供使用。在一些情况下，连续葡萄糖监测仪包括端口，所述端口用于在无菌连续葡萄糖监测仪从其无菌容器中移除之后接纳非无菌补充电子装置。非无菌的补充电子装置可包括例如无线电或电池。所述端口可方便未来对cgm电子装置的升级，或替代灭菌程序。
43.在一个特定实施方案中，cgm包括两个协作外壳：(1)传感器外壳，所述传感器外壳持留工作线、穿刺针(若使用)、电池和电连接器；和(2)电子装置外壳，所述电子装置外壳具有所有支持电子装置，诸如至工作线的模拟前端、处理器、存储器、无线电以及与传感器外壳上的电连接器互补的电连接器。在一个示例中，连接器仅需要四根线：用于连接至工作线的两根线和用于连接至电池的两根线。将理解，例如，如果在传感器外壳中使用参考线，则可使用更多连接。有利地，可使用任何已知的灭菌程序(诸如eto或ebs)对传感器外壳进行有效且廉价的灭菌，因为传感器外壳没有内部电子装置，而仅具有连接线和电池。稍后，在灭菌后，可将电子装置外壳(未灭菌)附接至传感器外壳。重要的是，由于电池不在电子装置外壳中，因此电池不需要提供任何涓流电力用于检测附接，而是将电子装置外壳联接(例如，卡扣)至传感器外壳的简单动作用于将电子装置切换至全功率模式。单独提供电子装置可使未来的电子装置升级更容易且更高效，并且允许简化食品及药物管理局(fda)的审批。
44.用于葡萄糖传感器中的工作线的一个或多个膜经过特别调配和处理以抵抗诸如来自eto气体的气体灭菌的负面影响。例如，酶层可包括特别选择的蛋白质或聚合物，所述蛋白质或聚合物提供针对灭菌气体的预防作用。在另一个示例中，选定的干扰层与选定的添加剂(诸如nacl或kcl盐)电聚合，这也提供针对灭菌程序的预防作用。另外，用于为气体
灭菌提供预防作用的特定调配物和程序也使得能够增强葡萄糖传感器的性能特性。以此方式，葡萄糖传感器具有性能特性，诸如通过气体灭菌程序改善的灵敏度或稳定性。
45.有利地，本文中描述的代谢分析物监测仪和连续葡萄糖监测仪可使用气体灭菌程序(诸如eto气体灭菌)安全地灭菌。利用特别调配和处理的工作线，避免了通常与气体灭菌相关联的负面影响。此外，利用特别调配和处理的工作线，气体灭菌程序能够在工作线的稳定性和灵敏度方面实现令人惊讶且意想不到的改进。
46.通过允许将气体灭菌安全且有效地用于连续代谢监测仪，诸如连续葡萄糖监测仪，实现新的且具成本效益的商业模式。即，第一次有可能将葡萄糖传感器及其操作电子装置封装在同一个非无菌容器中。一旦封装到非无菌容器中，则密封所述非无菌封装以防止进一步的生物污染。然后可使用气体灭菌程序对非无菌容器进行灭菌，并且已灭菌的容器可由任何照护者或患者使用。通过允许对生物传感器及其相关电子装置进行组合灭菌，整个连续生物传感器可制造得更小、更舒适且成本更低。
47.本公开涉及用于诸如连续葡萄糖监测仪的代谢分析物传感器系统的结构和过程。明确地说，本公开的装置和方法描述用于cgm传感器的新颖层和过程，所述新颖层和过程使得能够使用灭菌程序，诸如气体灭菌程序。以此方式，可更有效地以更少费用来制造连续葡萄糖监测仪以及对其进行灭菌，从而实现更低成本的监测仪。在一些情况下，灭菌程序还可以改善传感器的灵敏度或稳定性。以此方式，新颖的工作线实现具有卓越操作特性的简单、安全且成本更低的传感器。
48.对于可得益于cgm的使用的患者来说，成本可能是制约因素。因此，市场上非常需要用于连续生物监测仪的较低成本传感器。将理解，可通过降低传感器本身的制造成本、通过增加传感器更换之间的时间长度、通过允许使用不太复杂的电子装置或通过降低成本与增加可用使用期限的组合来实现成本降低。通过降低用于连续监测的传感器的成本，更多患者可从连续监测的提高的生活品质以及增强的治疗效果受益。
49.现在参看图1，示出了连续葡萄糖监测系统10。系统10具有持留内部结构13(部分示出)的封装12。封装12具有可密封地连接至基座15以提供气密密封的盖14。在使用中，患者或照护者收到施用器(未示出)，所述施用器固持且定位封装12。使用者从封装12移除粘性背衬，并且使用施用器将封装12放置且定位在他或她的身体上。施用器具有诸如按钮的致动器，使用者按下所述致动器以使传感器插入皮肤下，通常需要插入针帮助。使用者移除一次性施用器，并且封装12保持粘附至使用者的皮肤。内部结构13包括施用器区段16，所述施用器区段在由施用器致动时固持用于插入工作线的结构。内部结构13还包括cgm传感器区段17和支持电子装置19，所述支持电子装置包括处理器、组件，以及在一些情况下包括电池和无线电台。将理解，可提供其他结构，诸如在施用器区段16中的插入针。在使用施用器附接封装12之后，患者在他们的身体上安装了操作中的连续葡萄糖监测仪，使得cgm传感器17在皮下插入，并且电子装置19能够监测葡萄糖水平。在一些实施方案中，电子装置19还包括无线电台，所述无线电台用于将结果和警报传送至装置，诸如具备功能的移动电话。在其他实施方案中，无线电可与电子装置19分开地提供。
50.为了患者的安全，极其重要的是，cgm传感器17在插入至患者体内时为无菌的。因而，整个封装12在运送给患者使用之前由连续葡萄糖监测仪制造商进行灭菌。为了最有效的制造，葡萄糖监测系统10是在清洁但非无菌的环境中组装。因此，cgm传感器17、电子装置
19和施用器区段16被组装到基座15上，然后盖14抵靠基座15密封。然后需要对持留所有内部结构13的封装12进行严格灭菌。
51.在用于cgm传感器的已知灭菌程序中，首先使用电子束灭菌(ebs)对cgm传感器进行灭菌，稍后将非无菌电子装置连接至cgm传感器，例如，在cgm传感器已插入至患者身体中之后。然而，ebs不能用于连续葡萄糖监测系统10，因为cgm传感器和所有操作电子装置在非无菌制造期间密封在同一封装中。在连续葡萄糖监测系统10中，cgm传感器17和电子装置19是在灭菌之前制造且连接在一起，因此对封装12的任何ebs会损坏电子装置19。
52.在本公开的实施方案中，使用气体灭菌程序(诸如使用eto气体的灭菌程序)对封装12进行灭菌，其中连续葡萄糖监测系统10经设计，使得电子装置19在灭菌期间被包括在同一封装中。在常规cgm系统设计中，eto气体可有效地对包括cgm传感器17的封装12进行灭菌，但众所周知，eto对cgm传感器的性能有负面影响，更明确地说通过显著降低酶层的灵敏度和稳定性。可深入渗透至封装12和传感器17中的eto将能够损坏传感器17的酶层。然而，如下文根据本公开将描述的，传感器17被特别构造为抵抗eto的负面影响。由于保护传感器17中的酶，封装12可使用包括eto气体的气体灭菌程序来高效且有效地灭菌。更令人惊奇地，在本公开中制定了对传感器17的此保护以不仅抵抗气体灭菌的负面影响，而且实际上可提高cgm传感器17的灵敏度和稳定性，从而产生优异的传感器。通过保护酶和提高稳定性，例如使用eto的气体灭菌可用于生物传感器，并且甚至可被视为优选程序，即使在灭菌期间不存在电子装置。
53.根据本公开的实施方案，气体灭菌程序：(1)导致含有cgm传感器17和电子装置19的封装的安全灭菌，并且(2)可提高酶层的稳定性和/或灵敏度以获得性能更好且更持久的传感器。由于用于系统10的有效灭菌程序，以及cgm传感器17的性能改善，可向患者提供更具成本效益的连续葡萄糖监测系统10。尽管灭菌程序是特别描述为使用eto气体，但将了解，可使用其他气体，诸如二氧化氮、汽化过乙酸或过氧化氢。将理解，根据特殊应用要求，可替换为其他灭菌气体。此外，尽管气体灭菌程序在本公开中被描述为使用eto气体，但将理解，本发明原理扩展至其他气体和灭菌程序。在一些实施方案中，cgm传感器可单独地封装且进行电子束灭菌，其中传感器的膜层被配置为在电子束灭菌之后与灭菌之前相比改善传感器的稳定性和/或灵敏度。在一些实施方案中，连续生物监测仪的干扰层和/或酶层被配置为使得所述连续生物监测仪的性能特性的水平在灭菌程序完成后与在所述灭菌程序之前相比保持不变或得到改善，其中所述灭菌可为气体或电子束。
54.在本公开中，稳定性是表示一段时间的性能特性，诸如数小时或数天，其中传感器的特征变化不超过所要量。在实施方案中，稳定性表示传感器的灵敏度变化不超过10％的时间段。当传感器的灵敏度已变化超过10％时，传感器变得难以校准，并且对测量的准确性失去信任。如上所述，已知eto会损坏cgm传感器，因此可预期eto灭菌的传感器的稳定性与灭菌前相比将降低。然而，如本文所述地进行构造和eto灭菌的传感器已展示出稳定性的最小降低或没有降低，并且在许多情况下实际上具有比灭菌前长10％至30％的稳定性，或甚至更大改善。例如，根据本公开的稳定酶层的灵敏度在气体灭菌后保持稳定超过400小时。在贯穿本公开的实施方案中，干扰层、酶层和/或葡萄糖限制层可被配置为使得代谢分析物传感器在灭菌程序完成后与在灭菌程序之前相比具有改善的性能特性(或至少相同值的性能特性)。例如，代谢分析物传感器的改善的性能特性可为提高的稳定性。在特定示例中，分
析物传感器为葡萄糖传感器，酶层包括gox，且改善的性能特性为对葡萄糖感测的提高的稳定性。在实施方案中，干扰层被配置以获得改善的稳定性，其中干扰层的稳定性可由干扰层中的聚合物的电聚合之前的单体浓度、由电聚合温度或由电聚合中的添加剂来控制。在贯穿本公开的实施方案中，一种封装式连续代谢监测仪，诸如代谢监测仪，被配置为使稳定性或灵敏度性能特性的水平在灭菌后与在所述灭菌之前相比保持不变或得到改善。例如，干扰层或酶层可被配置为在灭菌后提供相同或改善水平的性能特性。在另一个示例中，酶层或干扰层被配置为使gox稳定，从而在灭菌后提供相同或改善水平的性能特性。
55.令人惊讶地，已发现本公开的实施方案中对灵敏度有类似结果。代谢监测仪的灵敏度为一种性能特性，所述性能特性表示针对体液中一定量的目标分析物(例如，葡萄糖)产生的电流的量。同样，将预期eto灭菌的传感器的灵敏度与未灭菌传感器相比将降低。然而，如本文中所述地进行构造和eto灭菌的传感器已展示出灵敏度的最小降低或没有降低，并且在许多情况下，与灭菌前相比，灭菌后的灵敏度实际上提高了10％至30％或更高。例如，与典型酶层相比，用根据本公开的稳定酶层构造的示例cgm传感器的灵敏度在灭菌后几乎为灵敏度的二倍至三倍。与本公开的cgm传感器相比，常规传感器的灵敏度在5至60皮安(pa)每mg/dl葡萄糖的范围内，本发明的cgm传感器可具有大约35至150pa每mg/dl葡萄糖的灵敏度。在实施方案中，干扰层、酶层和/或葡萄糖限制层可被配置为使得代谢分析物传感器的性能特性在灭菌程序完成后与在所述灭菌程序之前相比得到改善。例如，分析物传感器的改善的性能特性可为对目标代谢分析物的提高的灵敏度。在特定示例中，分析物传感器为葡萄糖传感器，所述酶层包括gox，并且与处于未灭菌状态时的传感器相比，改善的性能特性为对葡萄糖的提高的灵敏度(即，每检测到的葡萄糖量产生更多电流)。
56.在本公开中，传感器中存在残余气体灭菌分子可证实传感器已进行了气体灭菌程序。在灭菌程序期间，eto或其他灭菌气体的分子深入渗透至密封的封装中，并且进入传感器本身。一些分子可在传感器中发生化学反应，而其他分子则被截留。在灭菌完成后，将已灭菌封装从灭菌室移除，并且通气时间允许eto或其他灭菌分子从传感器、电子装置和封装排气。在一些情况下，这可在露天仓库中完成，而在其他时间，真空室可用于使程序加快。然而，即使在通气完成后并且eto水平是安全的，少量eto(或其他气体)分子仍将被截留在传感器中，例如在酶层、葡萄糖限制层和/或干扰层中。此外，传感器中可存在化学“指纹”，其中eto(或其他气体)分子已发生化学反应。无论哪种方式，对于已经过气体灭菌的密封的封装，少量残余物(即，气体的残余物)仍将留在传感器中，诸如在1ppm至9ppm的范围内。例如，当灭菌气体为eto气体时，残余物为eto分子。当灭菌气体为过氧化氢气体时，残余物为过氧化氢分子。灭菌气体的残余物可在干扰层、酶层或葡萄糖限制层中或上。
57.针对灭菌构造的工作线
58.现在参看图2，示出了用于连续葡萄糖监测仪(诸如参看图1描述的连续葡萄糖监测系统10)的工作线20。工作线20被构造为具有基材22，所述基材可为例如钽。将了解，可使用其他基材，诸如如在2021年5月3日提交的题为“working wire for a biological sensor”的同在申请中的美国专利申请no.17/302,415号中阐述的cr-co合金；或如在2019年4月5日提交的题为“a carbon working electrode for a continuous biological sensor”的同在申请中的美国专利申请no.16/375,887号中阐述的具有碳化合物的塑料基材；所有所述美国专利申请特此以引用方式并入。将了解，可使用其他基材材料。通常，基材
22具有为导电材料的导电表面(即，外表面)。导电表面可为金属，并且可包括铂、铂/铱合金、铂黑、金或其合金、钯或其合金、镍或其合金、钛及其合金。导电表面可包括不同形式的碳，诸如一种或多种碳同素异形体，包括纳米管、富勒烯、石墨烯和/或石墨。导电表面还可以包括碳材料，诸如抗磁性石墨、热解石墨、热解碳、碳黑、碳糊或碳墨。在图2的实施方案中，基材22具有作为基材的外表面的连续层23，所述基材为导电材料。在此实施方案中，连续层23将被描述为铂，但如贯穿本公开所描述，可使用其他导电材料。该铂层可经由电镀或沉积工艺提供，或在一些情况下可使用拉制填充管(dft)工艺形成。将了解，可使用其他工艺来施加铂连续层23。
59.基材22、铂连续层23、干扰层24和酶层25形成工作线20的关键方面。将理解，取决于将进行测试的特定生物制品和特殊应用要求，可添加若干其他层。例如，在一些情况下，基材22可具有芯部分28。在一个示例中，如果基材22由钽制成，则可提供钛或钛合金的芯以提供额外强度和直度。其他基材材料可使用其他材料作为其芯28。另外，可在酶层25上提供一个或多个层。例如，葡萄糖限制层27可层叠在酶层25上。该葡萄糖限制层27，诸如在同在申请中的美国专利申请no.16/375,877(在2019年4月5日提交的题为“an enhanced glucose limiting membrane for a working electrode of a continuous biological sensor”并且特此以引入方式并入)中描述的葡萄糖限制层，可限制可通过葡萄糖限制层27并进入酶层25中的葡萄糖分子的数目。在一些情况下，这可使整个工作线20性能更好。
60.在铂层23(即，连续层23)上方施加干扰层24。将在下文描述的该干扰层24完全包围铂连续层23，并且置于铂层23与酶层25之间。即，干扰层可安置于酶层与铂层之间。该干扰层24被构造为完全包裹铂层23，从而保护铂免受进一步氧化效应。干扰层还被构造为基本上限制较大分子(诸如乙酰胺酚)通过，以减少可到达铂并影响结果的污染物。此外，干扰层能够将受控水平的过氧化氢(h2o2)从酶层25传递到铂层23。完全包裹铂层23的干扰层24可充当屏障以减少能够接触铂层23的表面的气体(诸如eto)的量。由于eto和其他此类气体具有高度氧化性，因此干扰层可降低eto对铂层23的负面氧化效应。此外，如下所述，干扰层24可经特别调配，使得在暴露于eto气体之后，干扰层展现出改善的过氧化氢转移特性。干扰层通过与gox的物理和/或电荷相互作用来稳定gox酶分子，这样将eto或电子束灭菌期间的酶活性损失减至最小。即，干扰层被配置为使酶层25的gox稳定，从而在灭菌后提供相同或改善水平的性能特性。
61.如果传感器为葡萄糖传感器，则酶层25最常使用gox作为活性酶，但将了解，可使用其他酶，例如当测量葡萄糖以外的生物物质时。对于具有工作线20的传感器，酶层25经调配以不仅减少来自灭菌(例如来自暴露于eto气体29)的任何负面影响，而且在一些情况下可经调配使得灭菌程序实际上改善传感器的稳定性或灵敏度。如下文将更充分地描述，酶层25可用特定蛋白质或聚合物来调配和处理，这样能够改善具有工作线20的传感器的灭菌响应。
62.葡萄糖限制层27还提供物理障壁，所述物理障壁可充当屏障以保护整个工作线免于过度暴露于诸如eto气体的灭菌气体29。另外，葡萄糖限制层27可经特殊调配和处理以减少暴露于eto气体29的负面影响。在一些实施方案中，葡萄糖限制层27可充当使eto效应无效的牺牲层。利用葡萄糖限制层(即，膜)，与没有葡萄糖限制膜的情况相比，可显著降低灭菌期间的酶活性损失的影响。葡萄糖限制层可具有在例如4μm至20μm之间的厚度。
63.如上文简要地论述，在制造过程期间，工作线20在传感器中，所述传感器常规上是使用电子束灭菌程序进行灭菌。然而，由于一些实施方案中的传感器可包括在包括电子装置的无菌封装中，因此ebs程序会损坏或毁坏电子装置。结果，使用诸如eto的气体29的灭菌是合乎需要的，但通常具有降低传感器的灵敏度和稳定性的不期望的效应。为了避免这些不期望的效应，与常规传感器相比，工作线20可具有改善的干扰层24、改善的酶层25和/或改善的葡萄糖限制层27。无论单独地或组合地，这些改善的层都能够使具有工作线20的传感器和相关联电子装置同时一起进行气体灭菌。另外，在当前实施方案中已经发现气体灭菌会提高gox反应的灵敏度和稳定性，而非对工作线性能产生负面影响。由于难以在装置的通气期间将灭菌气体的所有分子完全排气，因此灭菌气体的残余物仍将留在分析物传感器的干扰层、酶层和/或葡萄糖限制层中或上。在实施方案中，灭菌气体的残余分子可指示传感器已进行了灭菌。在下文分别描述干扰层24、酶层25和葡萄糖限制层27。
64.使用干扰层以改善灵敏度和稳定性
65.现在参看图3，大体上示出了用于连续生物监测仪的传感器30。传感器30具有工作电极31，所述工作电极与参考电极32协作以提供可用于确定患者血液或isf中的葡萄糖水平的电化学反应。尽管传感器30被示出为具有一个工作电极31和一个参考电极32，但将理解，在一些实施方案中，传感器可使用多个工作电极、多个参考电极和对电极。还将理解，传感器30在工作电极31与参考电极32之间可具有不同的物理关系。例如，工作电极31和参考电极32可螺旋地、同心地布置或并排地布置在多个层中。将理解，许多其他物理布置可与本文中的公开内容一致。
66.工作电极31具有导电部分，对于传感器30，所述导电部分被示出为导电线33。该导电线33可以是例如实心铂、较便宜金属上的铂涂层、碳或塑料。换句话说，在一些实施方案中，导电线33可为线的导电表面(即，导电层)。将理解，可使用与本公开一致的其他电子导体。工作电极31具有葡萄糖限制层36，所述葡萄糖限制层可用于限制污染物和接收到酶膜35中的葡萄糖的量。
67.在操作中，葡萄糖限制层36显著地限制可到达酶膜35的葡萄糖的量，例如仅允许1000个葡萄糖分子中的约1个通过。通过严格限制可到达酶膜35的葡萄糖的量，可提高整体响应的线性度。葡萄糖限制层36还允许氧气行进到酶膜35。葡萄糖检测的关键化学过程在酶膜35内发生。通常，酶膜35具有分散于酶膜35内的一种或多种葡萄糖氧化酶(gox)。当葡萄糖分子与氧分子(o2)在葡萄糖氧化酶存在下结合时，形成葡萄糖酸盐分子和过氧化氢分子。然后过氧化氢通常分散于酶膜35内并分散至干扰膜34(在本公开中也可被称为干扰层)中。
68.两个相关的性能特性对于干扰层34的有效性和合意性很重要：干扰层的(1)灵敏度和(2)稳定性。灵敏度是必须在工作电极表面处接收的过氧化氢的水平的量度，过氧化氢通过干扰膜34以产生足够自由电子以进行准确测量。通常，非常希望干扰层34具有更高灵敏度，因为这样会允许在较低的电压和偏压电流下操作并且降低检测信号中的噪声的水平，这导致更准确的测量。以类似方式，更好的稳定性有利于更合意的干扰层34。稳定性是指过氧化氢反应如何随时间变化。更高的稳定性导致校准更简单，以及使用期限更长、结果更可靠的传感器。因此，希望使干扰层34具有更好的灵敏度和稳定性特性。例如，在分析物传感器是葡萄糖传感器的实施方案中，酶层包括gox，并且灭菌后改善的性能特性是对葡萄
糖感测的提高的稳定性。在一些实施方案中，分析物传感器的改善的性能特性是对目标代谢分析物的提高的灵敏度。在一些实施方案中，分析物传感器为葡萄糖传感器，酶层包括gox，并且改善的性能特性为对葡萄糖的提高的灵敏度。
69.干扰膜34层叠在工作电极31中的导电线33与酶膜35之间。通常，干扰膜34是作为单体施加，具有选定添加剂，然后聚合。所得干扰膜34有效地抵抗气体灭菌(诸如使用eto气体的灭菌)对酶层35的常见负面影响。当工作电极31暴露于eto气体时，eto通过葡萄糖限制层36(若存在)并接触甚至穿透酶层35且传递至干扰层34。干扰层34抵抗eto的负面影响并用以提高所得生物传感器的稳定性和灵敏度。另外，干扰层充当用于降低可到达铂导电线33的eto的水平的物理屏障，从而减少eto的负面氧化效应。干扰层在稳定gox酶分子方面的有益效应也可帮助传感器在经受电子束灭菌时提高性能特性。
70.该干扰膜34可用非常一致且保形的方式电沉积至导电线33上，从而降低制造成本以及提供更可控且可重复的层形成。干扰膜34不传导电子，但将以预选速率传递离子和过氧化氢。此外，干扰膜34可经调配以对特定分子具有选择性渗透。在一个示例中，干扰膜34是以限制活性分子通过的方式进行调配和沉积，所述活性分子可充当使导电线33降级的污染物，或可干扰电检测和传输过程。
71.有利地，干扰膜34提供与已知绝缘层相比降低的制造成本，并且能够更精确地调节过氧化氢分子至下层导电线33的宽表面区域的传递。此外，干扰膜34的调配物可被定制以允许限制或拒绝某些分子传递至下层，例如，限制或拒绝大分子或特定目标分子的传递。
72.干扰膜34是围绕铂线(即，导电线33)的实心固体涂层，无需在干扰膜34中形成窗开口。以此方式，避免了提供穿过绝缘层的窗口(即，移除常规传感器中的绝缘材料带)的费用和不确定性。因此，干扰膜34可用具有可预测且一致的过氧化氢传递的方式精确地涂布或沉积在铂线33上方。此外，与常规传感器相比，过氧化氢与铂线33的表面之间的可允许的相互作用面积显著增加，因为相互作用可沿着铂线33在任何地方发生。以此方式，干扰膜34使得铂线33的表面中的过氧化氢分子之间的相互作用水平提高，使得电子的产生比先前技术工作电极显著放大。以此方式，干扰膜使传感器能够在较高电子电流下工作，从而降低传感器对噪声和来自污染物的干扰的易感性，并且进一步允许在外壳中使用不太复杂且不太精确的电子装置。在一个非限制性示例中，在较高电子流下操作的能力允许传感器的电子装置使用更多标准运算放大器(op-amp)，而非先前技术传感器系统所需的昂贵的精确运算放大器。所得的改善的信号噪声比允许简化的滤波以及高效的校准。
73.此外，在制造过程期间，与常规过程相比，有可能在沉积干扰膜34之前移除铂线33的外表面上的氧化。由于干扰膜34起到密封铂线33的作用，因此氧化水平可显著降低，从而再次允许较大的相互作用表面以及葡萄糖信号的进一步放大，从而产生较高电子流且实现较高信号噪声比。以此方式，本公开的干扰层通过消除不期望的氧化效应来防止铂的电界面的积垢。
74.在一些实施方案中，干扰膜34不传导电子，但传导离子。在一个示例中，特别有效的干扰膜可使用例如聚邻胺苯酚(poap)构建。poap可使用电沉积工艺以某厚度沉积至铂线33上，可精确控制所述厚度以使得可预测水平的过氧化氢穿过干扰膜34到达铂线33。此外，可调整poap的ph水平以设定干扰膜34的所要选择透过性。例如，可有利地调整ph以显著阻断诸如乙酰胺酚的较大分子的通过，从而减少可到达铂线33的污染物。将理解，可使用其他
材料。例如，干扰层可包括由以下各物电聚合的聚合物：聚苯胺、萘酚或苯二胺、2-胺苯酚、3-胺苯酚、4-胺苯酚、间苯二胺、邻苯二胺、对苯二胺、吡咯、衍生的吡咯、胺苯硼酸、噻吩、卟啉、苯胺、苯酚或硫代苯酚或其掺合物。
75.传感器30还具有与工作电极31分开的参考电极32。以此方式，工作电极的制造被简化并且可以以有助于明显提高稳定性和性能的一致性执行。参考电极32由银或氯化银构造。
76.现在参看图4，描述了用于制造用于工作线的干扰层的过程40。在干扰层的一个示例中，将干扰化合物电沉积至导电性基材上，并且在干扰化合物上方涂覆酶层。干扰化合物是1)非导电的、2)离子通过并且3)根据特定分子量具有选择透过性。干扰层还防止eto的负面影响，并且在一些情况下，在暴露于eto气体后展现出改善的稳定性和灵敏度。此外，干扰层是以薄且保形的方式电沉积，使得能够更精确地控制过氧化氢从酶层至导电性基材的流动。在一个特定示例中，干扰材料是通过将单体与弱碱性缓冲剂混合，然后将所述混合物电聚合成聚合物而制成。所述缓冲剂包括使干扰层能够抵抗来自eto气体的负面影响的盐，诸如nacl或kcl，并且在一些情况下由于eto暴露而提供改善的稳定性和灵敏度。
77.干扰层的单体可为例如2-胺苯酚、3-胺苯酚、4-胺苯酚、苯胺、萘酚、苯二胺、2-胺苯酚、3-胺苯酚、4-胺苯酚、间苯二胺、邻苯二胺、对苯二胺、吡咯、衍生的吡咯、胺苯硼酸、噻吩、卟啉、苯胺、苯酚或硫代苯酚或其掺合物，所述单体与缓冲剂混合且电聚合成聚合物。将了解，可使用其他单体。在更特定的示例中，单体为2-胺苯酚并且缓冲剂为约8ph的磷酸盐缓冲液(pbs)。将单体和缓冲剂混合并电聚合成聚合物聚邻胺苯酚(poap)。然后将poap电沉积至导电性基材上。poap的选择透过性可通过缓冲剂的ph值来调整，例如通过添加氢氧化钠(naoh)或盐酸(hcl)。
78.过程40说明干扰层34的一种示例构造，其中干扰膜包含苯二胺(“pda”)。pda为非导电单体且可聚合，诸如使用溶液或溶液混合物以促进聚合。如框42(即，步骤42)所示，在一个示例中，选择单体，诸如pda，或更确切地，间苯二胺。将了解，可取决于特定应用要求而选择其他pda。在特定示例中，单体浓度被制备为在1mm至200mm的范围内。还选择液化缓冲溶液以用于促进聚合以及使pda能够混合到可用凝胶中。合适的缓冲溶液可为例如在10mm至200mm的范围内的磷酸盐缓冲液(pbs)。为了实现所要的eto气体效应，将盐添加至缓冲溶液中，诸如在10mm至200mm的范围内的nacl或kcl，但将了解，也可使用其他盐。在本公开中已经发现在缓冲溶液中使用盐能够防止由于暴露于eto气体而产生的负面影响，并且此外已经使得暴露于eto气体能够实际上提高所得干扰层的灵敏度和稳定性。将理解，可使用其他添加剂，诸如水、naoh或hcl。如框43所示，将pda、缓冲溶液和任何其他添加剂作为单体溶液混合至凝胶或糊剂中，以用于例如自动化涂覆过程。
79.然后将该单体溶液凝胶或糊剂施加至导电性基材(即，导电线)，如框44所示。通常，该导电性基材具有铂外表面，例如通过浸没、浸渍、涂布或喷涂将凝胶施加至所述铂外表面上。将了解，可使用其他工艺，诸如电沉积或其他沉积工艺。一旦凝胶已经以所要厚度均匀地施加至导电性基材，单体即聚合，诸如形成pda聚合物，如框45所示。将理解，在框44中，可在受控温度(诸如取决于方法和施加工艺，在20℃至60℃的范围内)下并且在诸如环境压力的压力下沉积干扰层。在一个示例中，框45中的聚合是通过循环伏安法来执行。在一个示例中，应用循环伏安法的电压循环的数目与常规伏安法循环数(例如，常规地，2至10次
扫描)相比增加，并且在一些情况下增加额外循环。在本公开中已经发现，将循环次数增加至超过10会产生干扰层，所述干扰层能够防止由于暴露于eto气体而产生的负面影响，并且还使得暴露于eto气体能够实际上提高所得干扰层的灵敏度和稳定性。在一些实施方案中，可使用在2mv/s至200mv/s的范围内的循环电压施加的扫描速率、在-0.5v至0.5v的范围内的起始电压以及对ag/agcl电极的-1v至2v的电压范围，但将理解，这些窗口范围可根据特定调配物和特殊应用要求进行调整。此外，可使用恒定电位聚合法来替代循环伏安法，或与循环伏安法一起使用。在一些实施方案中，在100秒至2000秒的范围的时段内施加的对ag/agcl电极的在 100mv至600mv的范围内的恒定电压会产生干扰层，所述干扰层能够防止由于暴露于eto气体而产生的负面影响，并且还使得暴露于eto气体能够实际上提高所得干扰层的灵敏度和稳定性。
80.在一些实施方案中，干扰层的稳定性由电聚合之前的单体浓度控制。在一些实施方案中，干扰层的稳定性由电聚合温度控制，此可与利用电聚合之前的单体浓度来控制稳定性并存。在一些实施方案中，干扰层的稳定性由电聚合的添加剂控制。添加剂可包括例如磷酸盐缓冲液、氯化钠(nacl)或氯化钾(kcl)。
81.将理解，可使用其他工艺来聚合单体以形成pda聚合物。一旦干扰层已经完全聚合，则酶层可层叠或沉积在干扰层上方。然后可通过添加附加层(诸如葡萄糖限制层或保护层)来完成工作线。
82.现在参看图5，提供了用于制造工作线的过程50。在过程50中，在框51中，选择且提供导电基材。该导电基材可为实心铂，或可为涂布有铂层的较便宜基材。将理解，基材可为例如钽、co-cr合金或塑料。将了解，可使用其他基材。在一些情况下，可提供碳导电基材。如框52所示，如上所述地制备干扰膜，且干扰膜可包括具有盐的缓冲溶液。在一些实施方案中，干扰膜化合物将作为凝胶或糊剂产生，凝胶或糊剂可在自动化制造过程期间施加至基材。然后将干扰膜化合物施加至导电基材，如框54所示。干扰膜化合物可通过例如浸渍、涂布、沉积工艺(例如，电聚合)或喷涂来施加。将了解，可使用其他施加方法。然后使由单体组成的干扰膜化合物聚合，例如使用比常规循环伏安法具有更长时间或周期的循环伏安法，或通过如参看图4所描述的恒电位。将理解，可使用其他聚合法。
83.在干扰层已聚合之后，如框55所示，施加酶层，诸如具有诸如go2的葡萄糖氧化酶(gox)的酶层。将了解，可取决于要监测的特定物质而使用其他酶。在一些情况下，可在酶层上施加葡萄糖限制层，如框56所示。此葡萄糖限制层不仅可用于限制进入酶层中的葡萄糖的水平，而且可为整个工作线增加保护层以及一定程度的生物相容性。
84.将了解，可使用替代化合物来形成如上所述的干扰层。现在参看图6，示出了对用于调配干扰膜(即，干扰层)并将其施加至连续葡萄糖监测仪的工作线的过程60的一般描述。如步骤61所示，提供导电基材。该导电基材可呈细长线的形式，但将了解，导电基材可提供为其他形式，诸如印刷的或呈导电垫的形式。在一些实施方案中，导电基材为实心铂线、已涂布有铂的较便宜线，或如本文所公开，导电基材可为涂布在塑料基材上的导电碳化合物。将了解，可使用其他导电基材。
85.如步骤62所示，现在制备干扰膜化合物。该化合物被调配为1)不导电的、2)离子通过以及3)选择性渗透的。干扰层还防止eto的负面影响应，并且在一些情况下，在暴露于eto气体后展现改善的稳定性和灵敏度。此外，所述化合物被特别调配为以薄且均匀的层电沉
积，并且由于电驱动交联的性质而具有自限制的厚度。以此方式，可使用简单且具有成本效益的制造过程以提供对过氧化氢分子通过的良好控制调节的方式来施加所述化合物。此外，与现有技术的工作线相比，过氧化氢的通过可在更大的表面区域上发生。
86.通常，上文识别出的本发明干扰膜的特性可通过将单体与弱碱性缓冲剂混合以及通过应用电聚合工艺将单体转化为更稳定且可用的聚合物来进行调配。在一种调配物中：
87.a)单体：例如，2-胺苯酚、3-胺苯酚、4-胺苯酚、苯胺、萘酚、苯二胺、2-胺苯酚、3-胺苯酚、4-胺苯酚、间苯二胺、邻苯二胺、对苯二胺、吡咯、衍生的吡咯、胺苯硼酸、噻吩、卟啉、苯胺、苯酚或硫代苯酚或其掺合物。
88.b)缓冲剂：例如，磷酸盐缓冲液(pbs)，通过添加氢氧化钠调整为约7至约10ph，诸如7.5至9ph，诸如8ph。缓冲剂还可包括盐，诸如nacl或kcl。
89.c)将单体与缓冲剂混合并进行电聚合。
90.d)产生聚合物；例如，聚邻胺苯酚(poap)。
91.在上文陈述的调配物的特定实施方案中，将2-胺苯酚单体与具有ph 8的呈弱碱性的pbs缓冲剂混合。使用诸如氢氧化钠的添加剂来调整pbs缓冲剂的ph。将理解，可调整ph以产生与本公开一致的替代调配物。例如，可调整化合物的ph，使得可修改所得poap的选择透过性。更明确地说，poap可被调配为具有确定的分子量截断。即，通过调整调配物的ph，poap可被改质为基本上限制分子量大于截断分子量的分子的通过。因此，可根据需要限制到达铂线的污染物的分子量对poap改质。还将理解，可选择其他单体，并且这些替代单体可在不同的ph下提供所要的功能特性。2-胺苯酚与pbs混合物被电聚合为poap。为了实现所要的eto气体效应，将盐添加至缓冲溶液中，诸如nacl或kcl，但将了解，可使用其他盐。在本公开中已经发现在缓冲溶液中使用盐能够防止由于暴露于eto气体而产生的负面影响，并且已经使得暴露于eto气体能够实际上改善所得干扰层的灵敏度和稳定性。将理解，可使用其他添加剂，诸如naoh或hcl。
92.任选地，可从导电铂基材的表面移除氧化物或氧化物层，如框63所示。如前所述，这些氧化物或氧化物层极大地限制可用于过氧化氢与铂反应的表面区域。通过移除这些氧化物或氧化物层，例如通过化学蚀刻或物理抛光，可提供污染较少的铂线以用于涂布。以此方式，可用于过氧化氢相互作用的铂的表面区域显著增加，从而提高传感器的整体电灵敏度。
93.然后将干扰化合物施加至导电基材，如框64所示。在一个特定应用中，干扰化合物电沉积至导电基材上，这样将化合物沉积为薄且均匀的层。此外，随着poap沉积，电沉积工艺促进聚合物的化学交联。将理解，可使用其他工艺将聚合物施加至导电基材。
94.如上所述，干扰膜具有厚度自限的化合物。可根据单体与缓冲剂之间的比率以及用于电聚合工艺的特定电特性来调整膜的总允许厚度。在示例实施方案中，干扰膜的厚度可为0.1μm至2.0μm。此外，可通过调整ph来调配干扰膜以达成特定选择性渗透特性。还将理解，循环伏安法(cv)可用于电沉积干扰膜化合物，诸如poap。cv方法通常通过具有以下各者来定义：(1)具有电压下限和电压上限的扫描窗口；(2)在该扫描窗口内的起点和方向；(3)每一循环的扫描速率；以及(4)完成的循环的数目。本领域的技术人员将理解，该四个因素可在干扰膜化合物的精确施加方面提供许多替代方案。在一个示例中，以下范围对于使用cv方法施加poap以实现改善的eto性能有效。通常，与常规cv技术相比，在本实施方案中作
出调整，以延长循环时间段或增加暴露周期的数目，以提供增强的eto性能。
95.扫描窗口：-1.0v至2.0v
96.起点：-0.5v至0.5v
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98.循环5至50
99.如步骤65所示，然后施加酶层，所述酶层包括葡萄糖氧化酶，然后施加葡萄糖限制层，如步骤66所示。如上文所论述，该葡萄糖限制层可用于限制允许进入酶层中的葡萄糖分子的数目。
100.最后，如框67所示，可将绝缘体任选地施加至参考线。在许多情况下，参考线将是银/氧化银线，并且绝缘体将是不传导电子的离子限制层。
101.使用酶层以改善灵敏度和稳定性
102.现在参看图7，大体上示出了用于连续代谢分析物监测仪的传感器70。传感器70应根据葡萄糖监测仪来描述，但与本公开中的其他实施方案一样，传感器70还可应用于监测其他代谢物，诸如酮或脂肪酸。传感器70具有工作电极71，所述工作电极与参考电极72(在一些实施方案中可由银或氯化银构造)协作以提供可用于确定患者血液或isf中的葡萄糖水平的电化学反应。尽管传感器70被示出为具有一个工作电极71和一个参考电极72，但将理解，一些替代传感器可使用多个工作电极、多个参考电极和对电极。还将理解，传感器70在工作电极71与参考电极72之间可具有不同的物理关系。例如，工作电极71和参考电极72可螺旋地、同心地布置或并排地布置在多个层中。将理解，许多其他物理布置可与本文中的公开内容一致。
103.工作电极71具有导电部分，对于传感器70，所述导电部分被示出为导电线73。该导电线73可为例如实心铂、较便宜金属上的铂涂层、碳或塑料。将理解，可使用与本公开一致的其他电子导体。工作电极71具有葡萄糖限制层76，所述葡萄糖限制层可用于限制污染物和被接收到酶膜75中的葡萄糖的量。葡萄糖限制层76可为常规葡萄糖限制层，或可为本公开的葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层被独特地调配以利用eto气体灭菌达成性能增强。
104.如先前所论述，在制造过程期间，工作电极71将在常规上使用电子束灭菌进行灭菌的传感器中。然而，由于传感器70在本公开中意欲包括在包括电子装置的无菌封装中，因此ebs程序会损坏或毁坏电子装置。结果，使用诸如eto的气体的灭菌是合乎需要的，但通常具有降低传感器70的灵敏度和稳定性的非所要效应。为了避免这些非所要的效应，工作电极71可具有与常规酶层相比改善的酶层75(也可被称为酶膜)。改善的酶层使具有工作电极71的传感器能够进行气体灭菌，即使已灭菌封装包括电子装置。另外，根据本公开已经发现，气体灭菌改善灵敏度和稳定性，而非对工作线性能产生负面影响。在图7的一些实施方案中，干扰层74可为如参看图3所描述的干扰层34，并且在其他情况下，可使用常规的干扰或分离层。
105.在传感器70中，酶层75是稳定的以与诸如eto灭菌的气体灭菌程序一起使用。将描述两种特定类型的稳定剂，但将了解，可替换为稳定化的其他实施方案。第一类稳定剂为基于蛋白质的生物分子，诸如人血清白蛋白(hsa)、牛血清白蛋白(bsa)、球蛋白、运铁蛋白或基于血基质的片段或基底膜蛋白中的一种或多种。基底膜蛋白可包括：胶原蛋白(iv型)、层连结蛋白、纤维连接蛋白、巢蛋白(nidogen)、肌动蛋白(enactin)、蛋白聚醣和丝蛋白。在一
些情况下，基于蛋白质的生物分子可直接充当gox(葡萄糖氧化酶)的稳定剂。在其他情况下，基于蛋白质的生物分子与eto反应，从而充当保护gox酶的牺牲层。在一个示例中，基于蛋白质的生物分子可为人血清白蛋白(hsa)，人血清白蛋白在水中与gox混合，然后作为酶层75施加至工作电极71。将了解，可使用其他基于蛋白质的生物分子或溶剂。此外，可根据所制造的传感器的类型而使用其他酶。
106.酶层75中的分子可与eto分子反应，从而牺牲性地使eto效应无效。在其他情况下，酶层中的分子可充当中介物，并协助其他分子使eto的效应无效。无论哪种方式，eto均化学地改变酶层75，并且对导电线73的负面影响减少。事实上，在本公开中已经发现，eto实际上以提高加工作电极71的灵敏度和稳定性的方式改变酶层。对于电子束灭菌，酶层75可提供屏蔽效应，其中额外的蛋白质分子和亲水性聚合物比没有这些添加剂的酶层更好地物理上包裹gox酶分子，从而在电子束灭菌能量渗透期间保护gox酶。
107.在eto灭菌后，稳定的gox酶层75与未稳定的gox酶层相比展示明显更好的稳定性和灵敏度。在气体灭菌传感器的测试示例中，稳定酶层和典型酶层均展示合理的恒定灵敏度约225小时，此后，典型酶层急剧下降。然而，如本文中公开的包含水性聚胺基甲酸酯的稳定酶层在超过400小时后仍保持稳定。更令人惊讶地，稳定酶层的灵敏度为典型酶层的两倍或三倍。
108.在使酶层75稳定的第二示例中，将亲水性聚合物添加至酶层75，诸如以下各者中的一者或多者：羧甲基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇及其共聚物或n-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺的共聚物。这些大的水溶性聚合物将gox酶有效地包裹在其链中以保护gox酶免于eto反应。在一个特定示例中，pvp和水性聚胺基甲酸酯分散溶液溶解于水中并与gox混合。
109.传感器70具有葡萄糖限制层76，所述葡萄糖限制层也可被调配和处理以利用eto气体灭菌达成性能增强。例如，在一些实施方案中，葡萄糖限制层76可充当使eto效应无效的牺牲层。
110.现在参看图8，说明了制造酶层的方法80。在一个示例中，方法80用于制造如参看图7所描述的酶层75。如步骤81所示，首先形成酶调配物。通常，酶调配物(即，混合物)可制成为基于蛋白质的调配物，并且在替代方案中可制成为基于聚合物的调配物。即，酶层可包括响应于灭菌程序来实现改善的性能特性的蛋白质或聚合物或交联剂。对于基于蛋白质的调配物，蛋白质可为例如人血清白蛋白(hsa)、牛血清白蛋白(bsa)或丝蛋白。将了解，可基于特殊应用要求而使用其他蛋白质。通常，选定的蛋白质和诸如gox的酶将在诸如水的溶剂中混合。对于基于聚合物的调配物，聚合物可为例如羧甲基纤维素(cmc)、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯醇(pa)及其共聚物，或n-(2-羟丙基)-甲基丙烯酰胺的共聚物。在一些实施方案中，聚合交联剂包括聚碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺、n-羟基琥珀酰亚胺、戊二醛或多官能氮丙啶中的一种或多种。将了解，可基于特殊应用要求而使用其他聚合物。通常，选定的聚合物和诸如gox的酶将在诸如水的溶剂中混合。
111.如步骤82所示，然后将工作电极浸渍或浸没至在步骤81中制备的酶调配物中。在一个示例中，工作电极在酶调配物中保持一段时间，诸如10秒至60秒。在此时间期间，gox被吸收到工作电极的活性表面中。将了解，可根据酶调配物的特性以及浸渍或浸没的时间长
度来调整吸收水平。另外，浸渍或浸没可进行一次，或可根据需要重复以获得到所要深度和浓度的对gox的充分吸收。
112.在步骤83中，使已吸收到工作电极中的酶调配物交联。以此方式，基于蛋白质的添加剂或基于聚合物的添加剂充当保护gox或其他酶分子的包裹物或屏障。在一个示例中，交联过程涉及将工作电极放置且密封到密封盒中并施加戊二醛蒸汽。在一些情况下，戊二醛可施加相当长的时间段，诸如10分钟至60分钟。将了解，取决于所使用的特定调配物，可使用其他时间。戊二醛蒸汽也可在诸如在30℃与50℃之间的高温下施加。将了解，取决于所使用的特定调配物，可使用其他温度。
113.如步骤86所示，可重复步骤82和83，直到在工作电极上已经达成酶层的所要涂层厚度。将理解，所述过程可重复特定次数，或可一直重复，直到达到所要厚度。在一个示例中，可重复步骤82和83的浸渍和交联过程，直到已经将厚度介于例如2μm与10μm之间的酶层施加至工作电极。将了解，取决于所使用的特定调配物，可使用其他厚度。
114.本文中公开的一种代谢分析物传感器的实施方案包括：基材，所述基材具有导电表面；干扰层，所述干扰层在所述导电表面上；酶层，所述酶层在所述干扰层上；以及葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层在所述酶层上。在一些实施方案中，所述干扰层或所述酶层被配置为使得所述代谢分析物传感器的性能特性在灭菌程序完成后与在所述灭菌程序之前相比得到改善。所述灭菌程序使用灭菌气体，并且在灭菌后，所述分析物传感器还包括所述灭菌气体在所述干扰层、所述酶层或所述葡萄糖限制层中的残余物。所述残余物提供所述分析物传感器已经受气体灭菌程序的指示。所述分析物传感器的改善的性能特性可为在一段时间中所述传感器的灵敏度的提高的稳定性，或对目标代谢分析物(诸如葡萄糖)的提高的灵敏度。在一些实施方案中，干扰层将针对改善的性能特性来进行配置。例如，干扰层的稳定性可由干扰层中的聚合物的电聚合之前的单体浓度、由电聚合温度和/或由电聚合中的添加剂来控制。在一些实施方案中，酶层具有响应于所述灭菌程序来实现改善的性能特性的蛋白质、聚合物或交联剂。
115.现在参看图9，提供了用于向患者或照护者提供诸如连续葡萄糖监测仪的连续代谢监测仪的过程90。在过程90中，在单个封装中提供含有cgm传感器及其支持电子装置的封装，如框91所示。封装91a为非无菌容器，诸如由诸如高密度聚乙烯(例如，)或纸基材料的灭菌相容材料制成的盒子、袋子或托盘。生物传感器被配置为在灭菌程序之后与在所述灭菌程序之前相比具有改善的性能特性，其中所述改善的性能特性可为提高的稳定性或对目标代谢分析物的提高的灵敏度。在一个示例中，传感器具有如参看图3所描述的改善且稳定的干扰层。在另一示例中，传感器具有如参看图7所描述的改善且稳定的酶层。在又一示例中，传感器具有如参看图3所描述的稳定干扰层以及如参看图7所描述的稳定酶层。这些实施方案中的任何一者还可包括葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层被调配和处理以利用eto气体灭菌达成性能增强。
116.在框92中，将含有cgm传感器及其支持电子装置的封装密封，然后使用气体灭菌程序对所述封装进行灭菌，其中所有内容物(例如，代谢传感器和电子操作电路)是在密封容器中一起进行灭菌。该气体灭菌程序可使用eto气体、氮氧化物气体、汽化过乙酸或过氧化氢气体。将了解，取决于应用要求，可使用其他灭菌气体。组合式cgm/电子装置封装现在已经完全灭菌，包括cgm传感器及支持电子装置。然后可将所述组合式封装运送给患者、医院
或照护者，如框95所示。当患者或照护者收到含有cgm传感器和电子装置的已灭菌封装时，他们将cgm/电子装置封装粘附至患者并移除所述封装的保护罩，如框96所示。然后患者或照护者激活应用进程，所述应用进程将无菌传感器插入至患者体内，如框97所示。
117.现在参看图10，示出了连续葡萄糖监测系统100的实施方案。系统100具有持留内部结构(未示出)的封装102。封装102具有可密封地连接至基座105以提供气密密封的盖104。在使用中，患者或照护者收到施用器(未示出)，所述施用器固持且定位封装102。使用者从封装102移除粘性背衬，并使用所述施用器将封装102放置并定位在患者身体上。所述施用器具有诸如按钮的致动器，使用者按下所述致动器以使传感器插入皮肤下，通常需要插入针帮助。使用者移除一次性施用器，并且封装102保持粘附至使用者的皮肤。所述内部结构包括施用器和cgm传感器(如图1所示)。在一个示例中，传感器具有如参看图3所描述的改善且稳定的干扰层。在另一示例中，传感器具有如参看图7所描述的改善且稳定的酶层。在又一示例中，传感器具有如参看图3所描述的改善且稳定的干扰层，以及如参看图7所描述的稳定酶层。稳定干扰层和/或稳定酶层使生物传感器能够在灭菌程序之后与在灭菌程序之前相比保持其性能特性水平(例如，稳定性和/或灵敏度值)，或在一些实施方案中可在灭菌后提供改善水平的性能特性。这些实施方案中的任一者还可包括如本文所述的葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层被调配和处理以利用eto气体灭菌达成性能增强，诸如充当防止气体灭菌的不利影响的牺牲层。使用者已经将封装12附接至其皮肤，并且施用器已经将传感器插入使用者的皮肤下，但cgm由于电子装置未附接而未被激活。
118.支持电子装置109是分开提供，例如，作为可插入卡。患者接着将电子装置109插入至封装102的接收器端口108中，如此为连续葡萄糖监测仪100供电并激活所述连续葡萄糖监测仪。现在，患者身上安装了操作中的连续葡萄糖监测仪，使得cgm传感器在皮下插入，并且电子装置109能够监测葡萄糖水平。在一些实施方案中，电子装置109还包括无线电台，用于将结果和警报传达给装置，诸如具备蓝牙功能的移动电话。将了解，使用一些施用器，可允许使用者在将封装102施加至他或她的皮肤之前安装电子装置。
119.使用分离的电子装置109可实现更容易且更有效的未来技术升级。经常会更新且改进处理器、无线电、存储器、固件和其他电子零件或组件。通过在分离的封装109中具有电子装置，可容易地将此类改进添加到电子装置封装109，而无需对传感器部分进行任何改变。此外，在一些情况下，当电子装置与系统的无菌且插入体内的部分分离时，政府监督机构(诸如美国的fda)可发现简化的审批过程。
120.如本文所述，连续葡萄糖监测系统100的传感器(例如，图1的传感器17)被特别构造为抵抗诸如由eto气体引起的灭菌的负面影响。由于传感器上的稳定干扰层或酶层，可使用包括eto气体的气体灭菌程序高效且有效地对封装102进行灭菌。更令人惊讶地，传感器上的这些稳定层已被调制为不仅抵抗灭菌气体，而且实际上提高cgm传感器的灵敏度和稳定。以此方式，气体灭菌程序能够(1)对含有cgm传感器的封装进行灭菌，并且(2)改善干扰层和/或酶层的性能。由于有效灭菌程序，以及cgm传感器的改善的性能，可向患者提供更具成本效益的连续葡萄糖监测系统100。尽管灭菌程序被特别描述为使用eto气体，但将了解，可使用其他气体，诸如氮氧化物和过氧化氢。将理解，根据特殊应用要求可替换为其他灭菌气体。
121.现在参看图11，提供了用于向患者或照护者提供连续葡萄糖监测仪的过程110，其
中cgm系统的电子装置是与cgm传感器分开提供。在过程110中，提供含有cgm传感器的封装，如框111所示。在框112中，例如使用气体灭菌程序对含有cgm传感器的该封装进行灭菌。该气体灭菌程序可使用eto气体、氮氧化物气体或过氧化氢气体。将了解，取决于应用要求，可使用其他灭菌气体。替代地，可使用电子束程序对含有cgm传感器的封装进行灭菌。根据本公开的实施方案，干扰层、酶层和葡萄糖限制层的调配物在电子束灭菌后展现出改善的性能。即，对工作线所作的针对eto气体实现改善的稳定性和灵敏度的修改在电子束灭菌时也展现出改善的稳定性和灵敏度。
122.cgm封装现在已被完全灭菌。如框114所示，在该实施方案中，将所述电子装置分开地封装到非无菌封装中。将无菌cgm封装和非无菌电子装置封装运送给客户，如框115所示。当患者或照护者收到产品时，他们移除其保护盖并将cgm传感器粘附至患者，如框116所示。接着，患者或照护者激活应用进程，所述应用进程将所述无菌传感器插入至患者体内，如框117所示。最后，如框118所示，患者或照护者将非无菌电子装置连接至cgm传感器。
123.一种封装式连续代谢监测仪的实施方案包括密封容器、代谢传感器和电子操作电路。所述代谢传感器在所述密封容器中以在所述代谢传感器从所述密封容器移除之后插入至患者体内，其中所述代谢传感器包括导电表面和酶层。所述电子操作电路在所述密封容器中并联接至所述代谢传感器。所述密封容器、所述代谢传感器和所述电子操作电路已在所述密封容器中使用灭菌气体一起进行灭菌。因此，所述封装式连续代谢监测仪还包括所述灭菌气体在所述代谢传感器中的残余物。例如，所述残余物可为eto分子或过氧化氢分子。在一些实施方案中，所述代谢传感器被配置为性能特性(诸如稳定性或灵敏度)的水平在灭菌后与灭菌前相比保持不变或得到改善。所述代谢传感器可包括：基材，所述基材具有导电表面；干扰层，所述干扰层在所述导电表面上；酶层，所述酶层在所述干扰层上；以及葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层在所述酶层上，其中所述干扰层或所述酶层被配置为在灭菌后提供相同或改善水平的性能特性。所述灭菌气体的所述残余物可在所述干扰层、所述酶层或所述葡萄糖限制层中或上。在一些实施方案中，所述酶层含有gox，并且所述酶层或所述干扰层被配置为使所述gox稳定，从而在灭菌后提供相同或改善水平的性能特性(例如，稳定性或灵敏度)。
124.现在参看图12，示出了连续葡萄糖监测系统120的实施方案。系统120具有密封的传感器外壳124，所述密封的传感器外壳持留内部结构(未示出)和电池128。传感器外壳124具有基座部分121，所述基座部分通常具有用于连接至患者皮肤的粘合垫。传感器外壳124中的内部结构包括施用器和cgm传感器(如图1所示)。在一个示例中，传感器具有如参看图3所描述的改善且稳定的干扰层。在另一示例中，传感器具有如参看图7所描述的改善且稳定的酶层。在又一示例中，传感器具有如参看图3所描述的改善且稳定的干扰层，以及如参看图7所描述的稳定酶层。稳定干扰层和/或稳定酶层使生物传感器能够在灭菌程序之后与在灭菌程序之前相比保持其性能特性水平(例如，稳定性和/或灵敏度值)，或在一些实施方案中可在灭菌后提供改善水平的性能特性。这些实施方案中的任一者还可包括如本文所述的葡萄糖限制层，所述葡萄糖限制层被调配和处理以利用eto气体灭菌达成性能增强。
125.传感器外壳124还具有用于收纳含有电子装置的互补外壳(未示出)的电子装置收纳空间122。通过分开地提供电子装置，传感器外壳124可使用eto或ebs程序有利地进行灭菌。即使传感器外壳124含有电池和连接线，但根据本公开已经发现，eto和ebs两者对传感
器外壳124内的任何部件都是安全且非破坏性的。稍后，未灭菌电子装置外壳可附接至传感器外壳124。收纳空间122被设定尺寸和塑形以接受互补电子装置外壳。传感器外壳124具有对准本体125，所述对准本体有助于将电连接126适当地对准电子装置外壳中的电连接。传感器外壳124上的电子连接126被示出为用于联接至电子装置外壳中的互补弹簧针销的垫。将理解，可使用其他连接机构，诸如摩擦配合或垫连接器。空间122还具有用于将电子装置外壳可拆卸地固定到空间122中的弹簧构件127。将理解，可使用其他机构将电子装置外壳固定或卡扣至传感器外壳124。通过使电子装置外壳可拆卸，电子装置外壳可用于多个传感器。由于电池在一次性传感器外壳124中，因此电子装置外壳(包括其无线电)可多次使用而不使性能降级。还将理解，可使用提供一次性永久附接的连接机构。以此方式，电子装置只能一次性使用，不能重复使用。
126.现在参看图13，示出了cgm系统130。cgm系统130具有如参看图12所描述的传感器外壳124。在此视图中，可看到四个收纳垫126，所述收纳垫被构造为接触电子装置外壳140中的互补弹簧针销。电子装置外壳140具有一个或多个凸片141，所述一个或多个凸片被收纳到传感器外壳124上的一个或多个槽123(“传感器对准构件”)中。以此方式，电子装置外壳140的后端稳定地定位到空间122中。一旦凸片141(与传感器对准构件一起形成的“电子装置对准构件”)与槽123正确就位，使用者向下按压外壳140的前部，直到所述前部卡扣并有摩擦地收纳到空间122中。弹簧构件127为摩擦保持构件的第一部分，所述第一部分用于通过与电子装置外壳140的摩擦保持构件(例如，凹口或其他配合特征)的第二部分啮合而将电子装置外壳140牢固地保持到位。然而，弹簧构件127也可脱离，使得电子装置外壳140可被移除，并且在另一传感器中使用。如图所示，传感器外壳124上有四个电连接垫126(“外部电连接器”)。这些连接器垫126中的两个用于将传感器外壳124中的工作线连接至电子装置外壳140中的电子装置，并且连接器垫126中的两个用于可操作地连接也在传感器外壳124中的电池。以此方式，将电子装置外壳140卡扣到空间122中的动作电激活电子装置外壳140内的电子装置。因而，不需要感测功率，并且每当电子装置外壳140附接至新的传感器外壳时，提供新电池。在图13中，示出了两个垫129。这些垫在制造过程中用于将工作线及其相关联结构定位在传感器外壳124内。这些垫不用于形成到电子装置外壳140的任何连接。
127.现在参看图14，示出了电子装置外壳140。从俯视图143和仰视图142展示电子装置外壳140。如前所述，电子装置外壳140容纳用于操作其相关联传感器外壳(诸如传感器外壳124)的所有电子装置。电子装置外壳140具有例如无线电(例如，蓝牙相容无线电、802.11相容无线电或紫蜂相容无线电)、存储器、处理器以及用于工作线的模拟前端。将理解，可提供其他电子部件。电子装置外壳140不具有电源，诸如钮扣电池。相反，电池设置在相关联的传感器外壳124中。在此构造中，电子装置外壳因此不需要任何感测电路或开关来激活电子装置，而改为将外壳140卡扣到传感器外壳124的空间122中的简单动作用于为电子装置外壳140内的电子装置供电。如仰视图142所示，电子装置外壳140具有将被收纳到槽123中的凸片141。电子装置外壳140还具有四个装有弹簧的弹簧针销145，所述弹簧针销用于连接至传感器外壳124上的四个连接器垫126。将理解，可使用其他类型的连接器。还将理解，可使用更多连接器，例如如果传感器使用参考线。
128.现在参看图15，示出了cgm系统150。cgm系统150具有置于传感器系统120中的电子装置外壳140。更明确地说，电子装置外壳140有摩擦地且可移除地收纳到空间122中，使得
四个弹簧针销145牢固地压在传感器外壳124中的连接器垫126上。以此方式，一旦电子装置外壳140在传感器外壳124上卡扣到位，则传感器外壳124内的电池为电子装置外壳内的电子装置供电。因而，电池不需要调整大小以支持任何长期感测或涓流电力储备，从而允许使用较小电池，以及不需要感测电路或电源开关的简化电子装置。如上所述，传感器系统120是使用诸如eto或ebs的已知灭菌程序进行灭菌，而电子装置外壳140不需要灭菌。
129.为了制造连续葡萄糖监测系统150，将工作线和电池密封在传感器系统120内。将理解，还可提供其他部件，诸如穿刺针。传感器系统120是气密密封的并且被构造为诸如使用eto或ebs灭菌程序进行灭菌。将理解，可使用其他灭菌程序。支持工作线的电子装置放置于非可灭菌电子装置外壳140中。电子装置外壳140可包括模拟前端、处理器、存储器和无线电台。将理解，其他电子装置可包括在电子装置外壳140中。有利地，传感器系统120可使用有效且具有成本效益的灭菌程序进行灭菌，而电子装置是分开维护且不经受由灭菌程序引起的可能污染或降级。如图所示，连续葡萄糖监测系统150具有在传感器系统120中的电池。因而，消除了对任何感测电路或电源开关的需要，因为将电子装置外壳140置于传感器系统120中的简单动作导致电池为电子装置供电。
130.由于有效灭菌程序，以及cgm传感器的改善的性能，可向患者提供与常规cgm系统相比更具成本效益的连续葡萄糖监测系统150。尽管灭菌程序被特别描述为使用eto气体，但将了解，可使用其他气体，诸如氮氧化物和过氧化氢。将理解，根据特殊应用要求，可替换为其他灭菌气体。
131.诸如在图12至图15中描述的连续葡萄糖监测系统的实施方案包括密封的传感器外壳和电子装置外壳。所述密封的传感器外壳包括电池、工作线、传感器对准构件、电子装置收纳空间、摩擦保持构件的第一部分和多个外部电连接器。所述电子装置外壳包括：电子装置，所述电子装置包括用于所述工作线的模拟前端、处理器和无线电台；电子装置对准构件，所述电子装置对准构件被构造为与所述传感器对准构件协作以将所述电子装置外壳定位到所述电子装置收纳空间中；所述摩擦保持构件的第二部分，所述摩擦保持构件的所述第二部分被构造为与所述摩擦保持构件的所述第一部分协作以将所述电子装置外壳有摩擦地保持到所述传感器外壳的所述电子装置收纳空间中；以及多个互补电连接器，所述多个互补电连接器在所述电子装置外壳有摩擦地保持在所述传感器外壳的所述电子装置收纳空间中时与所述多个外部电连接器连接。
132.在一些实施方案中，电子装置在电子装置外壳有摩擦地保持在传感器外壳的收纳空间中时通电。在一些实施方案中，电子装置在从传感器外壳的收纳空间移除电子装置外壳时断电。在一些实施方案中，所述传感器对准构件为一个或多个槽，并且电子装置对准构件是被设定尺寸且定位以收纳到相应槽中的一个或多个凸片。在一些实施方案中，所述摩擦保持构件的所述第一部分装有弹簧以与所述摩擦保持构件的所述第二部分联接。在一些实施方案中，所述多个外部电连接器为弹簧针垫，并且所述多个互补电连接器为装有弹簧的弹簧针销。在一些实施方案中，所述多个外部电连接器为装有弹簧的弹簧针销，并且所述多个互补电连接器为装有弹簧的弹簧针垫。在一些实施方案中，有四个外部电连接器和四个互补电连接器。例如，所述外部电连接器中的两个可用于将电池连接至电子装置外壳，并且所述外部电连接器中的两个可用于将工作线连接至电子装置外壳。在一些实施方案中，所述无线电台为蓝牙相容无线电、802.11相容无线电或紫蜂相容无线电。
133.在实施方案中，一种制造连续葡萄糖监测系统的方法包括：将电池和工作线密封到可灭菌传感器外壳中；将支持所述工作线的电子装置放置到非可灭菌电子装置外壳中；以及提供所述传感器外壳与所述电子装置外壳之间的电连接，使得当所述电外壳被收纳到所述传感器外壳中时，所述传感器外壳中的所述电池电联接至所述电子装置。在一些实施方案中，所述电子装置包括用于所述工作线的模拟前端、处理器和无线电台。在一些实施方案中，所述电连接包括用于将电池连接至电子装置的两个电连接，以及用于将工作线连接至电子装置的两个电连接。实施方案包括使用环氧乙烷(eto)或电子束灭菌对传感器外壳进行灭菌。
134.提供连续代谢监测仪的方法的实施方案包括：将代谢传感器和操作电子装置放置于非无菌容器中；密封所述非无菌容器以防止进一步的生物污染；以及对容纳代谢传感器和操作电子装置的非无菌容器进行灭菌。在灭菌后，所述代谢传感器包含灭菌气体的残余物。所述代谢传感器被配置为使得性能特性的水平在所述灭菌之后与在所述灭菌之前相比保持不变或得到改善。在一些实施方案中，一种提供连续代谢监测仪的方法包括：将代谢传感器和操作电子装置放置于非无菌容器中；密封所述非无菌容器以防止进一步的生物污染；以及将所述非无菌容器送去使用灭菌程序进行灭菌。所述代谢传感器被配置为使得性能特性的水平在所述灭菌程序之后与在所述灭菌程序之前相比保持不变或得到改善。所述性能特性可为稳定性或灵敏度。在一些实施方案中，提供连续代谢监测仪的方法包括：接收被密封以防止进一步生物污染的非无菌容器，所述密封容器持留代谢传感器和操作电子装置；以及对容器及其内容物(即，含有所述代谢传感器和所述操作电子装置)进行灭菌。在所述灭菌之后，所述代谢传感器包含灭菌气体的残余物。所述代谢传感器被配置为使得性能特性的水平在所述灭菌之后与在所述灭菌之前相比保持不变或得到改善，其中所述性能特性可为稳定性或灵敏度。
135.已经详细参考所公开的发明的实施方案，所述实施方案的一个或多个示例已在附图中示出。每一示例是通过解释本技术的方式提供，而非作为对本技术的限制。事实上，尽管说明书是关于本发明的特定实施方案进行详细描述，但将了解，本领域的技术人员在获得对前述内容的理解后可容易想到这些实施方案的更改、变化和等效物。例如，被示出或描述为一个实施方案的一部分的特征可与另一实施方案一起使用以产生又一实施方案。因此，期望本发明标的涵盖在所附权利要求及其等效物的范围内的所有此类修改和变化。在不背离本发明的范围(在所附权利要求中更具体地阐述)的情况下，本领域的普通技术人员可实践本发明的这些和其他修改和变化。此外，本领域的普遍技术人员将了解，前述描述仅为举例说明，并不欲限制本发明。