作为用于治疗α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的α-1-抗胰蛋白酶调节剂的1H-吡唑并[4,3-g]异喹啉和1H-吡唑并[4,3-g]喹啉衍生物的制作方法

技术特征：
1.一种由式i表示的化合物或其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：z1、z2和z3各自独立地为-n、-nh或-ch；条件是z1、z2和z3中的至少一者为n或-nh；v1和v2各自选自c和n；w1和w2各自选自-c＝o、-cr2、n和-nr2，其中：当w1为-cr2时，则w2为n；当w2为-cr2时，则w1为n或-nr2；当w1为-c＝o时，则w2为-nr2；并且当w2为-c＝o时，则w1为-nr2；对于两种情况中的每一种，是单键或双键，条件是一个是单键，而另一个是双键；(h)为双键，不同之处在于当w1和w2中的任一者为-c＝o时，则(h)为单键；r0为卤素或其中：环a为c
3-c
12
碳环基、3至12元杂环基、c6或c
10
芳基或5至10元杂芳基；r1为卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、-c(＝o)r
z
，-c(＝o)or
z
、-c(＝o)nr
w
r
x
、-nr
w
r
x
、-nr
w
c(＝o)r
z
、-nr
w
c(＝o)or
z
、-nr
w
c(＝o)nr
x
r
y
、-or
z
、-oc(＝o)r
z
、-oc(＝o)nr
w
r
x
、s(＝o)2r
z
、c
3-c6环烷基或3至6元杂环基；其中：r1的c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基或3至6元杂环基任选地被1至3个选自以下的基团取代：-or
z
、c
1-c3卤代烷基、-cn和卤素；并且r
w
、r
x
、ry和r
z
各自独立地为氢或c
1-c4烷基；x1和x2各自独立地为氢、卤素、-cn、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基、c
1-c3卤代烷氧基、c
3-c6环烷基或5或6元杂芳基；r2为氢、卤素、其中：t不存在或为键，或选自-o-、-och
2-、-nh-、-ns(＝o)2ch3、-s-和-ch
2-；y选自c
1-c6烷基、-(cr
a
r
a
)
p
cooh、-(cr
a
r
a
)
p
nr
b
s(＝o)2(cr
c
r
c
)
q
oh、-(cr
a
r
a
)
p
c(＝o)nr
b
(cr
c
r
c
)
q
cooh和-(cr
a
r
a
)
p
(o)(cr
c
r
c
)
q
cooh；其中：
r
a
在每次出现时独立地为氢、卤素、-oh或任选地被1至3个选自卤素和-oh的基团取代的c
1-c4烷基；或替代地，当r
a
在每次出现时为c
1-c4烷基时，两个r
a
基团与它们的居间碳原子一起形成环丙基或环丁基；r
b
和r
c
在每次出现时各自独立地为氢或c
1-c2烷基；并且p和q各自独立地为选自1和2的整数；环b为c
3-c
12
碳环基、3至12元杂环基、c6或c
10
芳基或5至10元杂芳基；r3为-c(＝o)or
d
；其中r
d
为c
1-c4烷基，其任选地被-oc(o)r
e
、-oc(＝o)or
e
或-op(＝o)or
f
r
f
取代；其中：r
e
在每次出现时独立地为氢、-ch3或-c2h5；r
f
在每次出现时独立地为-oh、-ch3、-c2h5、-och3或-oc2h5；r
k
为卤素、-cn、c
1-c2烷基、c
1-c2卤代烷基、c
1-c2烷氧基、c
1-c2卤代烷氧基或o-(c
3-c6环烷基)；r
m
在每次出现时独立地为卤素、-cn、＝o、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、-c(＝o)r
r
、-c(＝o)or
r
、-c(＝o)nr
p
r
q
、-c(＝o)nr
p
or
r
、-nr
p
r
q
、-nr
p
c(＝o)r
r
、-nr
p
s(＝o)2r
r
、-or
r
、s(＝o)2r
r
、-s(＝o)2nr
p
r
q
、-p(＝o)r
s
r
t
、c
3-c6环烷基、3至6元杂环基、苯基或5或6元杂芳基，其中r
m
的c
1-c6烷基、苯基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、cn、-c(＝o)or
r
、-nr
p
r
q
和-or
r
；并且其中r
m
的c
3-c6环烷基或3至6元杂环基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、cn、＝o、-c(＝o)or
r
、-nr
p
r
q
和-or
r
；其中r
p
和r
q
在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个选自以下的基团取代的c
1-c4烷基：-oh、-och3、-oc2h5和-cooh；其中r
r
在每次出现时各自独立地为氢、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或3至6元杂环基；其中rr的c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或3至6元杂环基任选地被1至3个选自以下的基团取代：-oh、-och3、-oc2h5、-ch2oh、-c(＝o)oh、-(o)c(＝o)oh和-(o)p(＝o)(oh)2；并且其中r
s
和r
t
在每次出现时各自独立地为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基或-oh；k和m各自独立地为选自0、1、2、3、4和5的整数；并且n是选自0、1和2的整数。2.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中z1、z2和z3中的两者是n或-nh；n是选自0和1的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前一权利要求中所定义。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式ii表示
or
z
和卤素；并且r
w
、r
x
、r
y
和r
z
各自独立地为氢或c
1-c4烷基；x1和x2各自独立地为氢、卤素、-cn、c
1-c2烷基、c
1-c2卤代烷基、c
1-c2烷氧基、c
1-c2卤代烷氧基或c
3-c4环烷基；r2如权利要求1中所定义，不同之处在于当r2为时，环b任选地被r
m
取代并且环b为c
4-c9碳环基、苯基、4至9元杂环基或5至6元杂芳基；r3不存在或为-c(＝o)o(ch2)2(o)p(＝o)(oh)2；r
k
为卤素、-cn、-ch3、c1卤代烷基或-och3；n是选自0和1的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式iva、ivb或ivc表示其中x1为氢、卤素、-ch3、-chf2、-ch2f或-och3；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式va、vb或vc表示：其中：r1为c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、-c(＝o)or
z
、-c(＝o)nr
w
r
x
、-nr
w
r
x
、-or
z
、-s(＝o)2r
z
、环丙基、环丁基或5或6元杂环基；其中：r1的c
1-c4烷基、环丙基、环丁基或5或6元杂环基任选地被1至3个选自以下的基团取代：-or
z
和卤素；并且r
w
、r
x
、r
y
和r
z
各自独立地为氢或c
1-c2烷基；
t不存在，或者选自-o-、-och
2-、-nh-和-ch
2-；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环a任选地被r
k
取代，并且环a为苯基、环己烯基、3，6-二氢-2h-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、噻吩基或吡唑基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环a任选地被rk取代，并且环a选自：a任选地被rk取代，并且环a选自：并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环a任选地被rk取代，并且环a选自受的盐，其中环a任选地被rk取代，并且环a选自并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。10.根据权利要求1至9中任一项的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当r2为时，环b任选地被r
m
取代，并且环b选自异二氢吲哚基、氮杂螺[3.4]辛烷基、螺[3.3]庚烷基、氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、氮杂双环[3.2.0]庚烷基、苯基、环己烯基、环己基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、四氢-2h-吡喃基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、四氢呋喃基、环戊基、双环[1.1.1]戊烷基、吡咯烷基、环丁基、氮杂环丁烷基和环丙基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r2为环b任选地被r
m
取代，并且环b选自
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r2为环b任选地被r
m
取代，并且环b选自并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r
m
在每次出现时独立地为卤素、-cn、＝o、c
1-c6烷基、c
1-c4烷氧基、-c(＝o)r
r
、-c(＝o)or
r
、-c(＝o)nr
p
r
q
、-c(＝o)nr
p
or
r
、-nr
p
r
q
、-nr
p
c(＝o)rr、-nr
p
s(＝o)2r
r
、-or
r
、s(＝o)2r
r
、-s(＝o)2nr
p
r
q
、-p(＝o)r
s
r
t
或5或6元杂环基；其中：r
m
的c
1-c6烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)oc2h5、-oh、-och3和-oc2h5；并且r
m
的5或6元杂环基任选地被1至3个选自以下的基团取代：卤素、＝o、-c(＝o)oh和-oh；其中：r
p
和r
q
在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个选自以下的基团取代的c
1-c3烷基：-oh、-och3和-c(＝o)oh；r
r
在每次出现时各自独立地为氢、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基或4至6元杂环基；其中r
r
的c
1-c2烷基、c
3-c6环烷基或4至6元杂环基任选地被1至3个选自以下的基团取代：-oh、-och3、-oc2h5、-c(＝o)oh、-(o)c(＝o)oh和-(o)p(＝o)(oh)2；并且r
s
和r
t
在每次出现时各自独立地为氢、c
1-c2烷基、c
1-c2烷氧基或-oh；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可
接受的盐，其中r
m
在每次出现时独立地为卤素、cn、＝o、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、-c(＝o)r
r
、-c(＝o)or
r
、-c(＝o)nr
p
r
q
、-c(＝o)nr
p
or
r
、-nr
p
r
q
、-nr
p
c(＝o)r
r
、-nr
p
s(＝o)2r
r
、-or
r
、s(＝o)2r
r
、-s(＝o)2nr
p
r
q
、-p(＝o)r
s
r
t
、咪唑烷基或吗啉基；其中：r
m
的c
1-c4烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、-c(＝o)oc2h5、-oh、-och3和-oc2h5；并且r
m
的咪唑烷基或吗啉基任选地被1至3个选自以下的基团取代：氧代(＝o)和-oh；其中：r
p
和r
q
在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个选自以下的基团取代的c
1-c3烷基：-oh、-och3和-c(＝o)oh；r
r
在每次出现时各自独立地为氢、c
1-c2烷基、环丙基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基；其中r
r
的c
1-c2烷基、环丙基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：-oh、-ch2oh、-c(＝o)oh和-(o)p(＝o)(oh)2；并且r
s
和r
t
在每次出现时各自独立地为-ch3、-och3或-oh；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r
m
在每次出现时独立地为-cooh、-c(＝o)ch(oh)ch3、f、-ch3、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(och3)、s(＝o)2nh2、-nhs(＝o)2ch3、＝o、-oh、-p(＝o)(ch3)2、-p(＝o)(oh)2、-p(＝o)(och3)2、-oh、咪唑烷-4-基、-ch2oh、-nhch3、吗啉-4-基、-(c＝o)nhch(ch3)ch2oh、-c(＝o)n(ch3)ch(ch3)ch2oh、-nch3c(＝o)ch(oh)ch3、-c(＝o)ch(ch3)ch2oh、-c(＝o)ch(oh)ch2oh、-c(＝o)(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基、-c(＝o)(羟基)环丙基、-c(＝o)ch(oh)ch3、-c(＝o)och3、-och3、-ch2cooh、-cn、-och2cooh、-och(ch3)cooh、-ch(ch3)cooh、cl、s(＝o)2ch3、s(＝o)2nhch3、-ch2c(＝o)oc2h5、-c(＝o)och2(o)p(＝o)(oh)2、-c(＝o)nhch(ch3)cooh、-c(＝o)nhch3、-c＝o(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)和-c(＝o)(吗啉-4-基)；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中至少一次出现的r
m
为-cooh、-ch2cooh、-och2cooh、-och(ch3)cooh、-ch(ch3)cooh、-c(＝o)och2(o)p(＝o)(oh)2或-c(＝o)nhch(ch3)cooh；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式via、vib或vic表示其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可
接受的盐，其中r1为c
1-c3烷基、c
1-c3烷氧基、-c(＝o)or
z
、-c(＝o)nr
w
r
x
、-nr
w
r
x
、-or
z
、-s(＝o)2r
z
、环丙基、环丁基或6元杂环基；其中：r1的c
1-c3烷基、环丙基、环丁基或四氢-2h-吡喃-4-基任选地被1至3个选自以下的基团取代：-oh、-och3、c
1-c2卤代烷基、-cn和卤素；r
w
、r
x
、r
y
和r
z
各自独立地为氢或-ch3；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r1为-c(ch3)2、-cf3、-ch2c(ch3)2och3、-c(ch3)2ch2oh、-och3，-o(c)(ch3)2、-c(＝o)och3、-c(＝o)n(ch3)2、n(ch3)2、-s(＝o)2ch3、s(＝o)2c2h5，-s(＝o)2ch(ch3)2、四氢-2h-吡喃-4-基、环丙基或环丁基；其中r1的环丙基或环丁基任选地被-oh、-och3或-cf3取代；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式viia、viib、viic、viid、viie或viif表示接受的盐，其由式viia、viib、viic、viid、viie或viif表示其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。21.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式viiia、viiib或viiic表示其中：
环a任选地被r
k
取代并且环a为苯基或5或6元杂芳基；t不存在，或者选自-o-、-nh-和-ch
2-；z为c
1-c2烷基、-(cr
a
r
a
)
p
cooh、-(cr
a
r
a
)
p
nr
b
s(＝o)2(cr
c
r
c
)
q
oh、-(cr
a
r
a
)
p
c(＝o)nr
b
(cr
c
r
c
)
q
cooh或-(cr
a
r
a
)
p
(o)(cr
c
r
c
)
q
cooh；其中：r
a
在每次出现时独立地为氢、-oh、-ch3或-ch2oh；和r
b
和r
c
在每次出现时各自独立地为氢或-ch3；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1至5中的任一项所定义。22.根据权利要求1至5和21中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中为-nhch3，-ch2cooh、-(ch2)2cooh、-ch(ch3)ch2cooh、-nhch(ch3)cooh、-och2cooh、-o(ch2)2(o)ch2cooh、-ch2ch(ch3)cooh、-och(ch3)c(＝o)nhch2cooh或-och(ch2oh)ch2nhs(＝o)2(ch2)2oh；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1至5和21中的任一项所定义。23.根据权利要求1至5、21和22中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环a任选地被r
k
取代，并且环a为苯基或吡啶基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1至5、21和22中的任一项所定义。24.根据权利要求1至5和21至23中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环a任选地被rk取代，并且环a为学上可接受的盐，其中环a任选地被rk取代，并且环a为并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1至5和21至23中的任一项所定义。25.根据权利要求1至5和21至23中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1至5和21至23中的任一项所定义。26.根据权利要求1至5和21至23中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中环a选自
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1至5和21至23中的任一项所定义。27.根据权利要求1至5和21至26中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r1为卤素、-cn、c
1-c3烷基、c
1-c3烷氧基、-nr
w
r
x
、-or
z
、c
3-c6环烷基或5或6元杂环基；其中：r1的c
1-c3烷基、c
3-c6环烷基或5或6元杂环基任选地被1至3个选自以下的基团取代：-oh、-och3、c
1-c2卤代烷基、-cn和卤素；并且r
w
、r
x
、r
y
和r
z
各自独立地为氢或-ch3；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1至5和21至26中的任一项所定义。28.根据权利要求1至5和21至26中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r1为c
1-c3烷基或6元杂环基；其中：r1的c
1-c3烷基或5或6元杂环基任选地被1至3个选自以下的基团取代：-oh、-och3、c
1-c2卤代烷基和卤素；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1至5和21至26中的任一项所定义。29.根据权利要求1至5和21至26中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r1为-c(ch3)2或四氢-2h-吡喃-4-基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1至5和21至26中的任一项所定义。30.根据权利要求1至5和21至26中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r1选自选自其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1至5和21至26中的任一项所定义。31.根据权利要求1至5和21至26中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r1选自并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1至5和21至26中的任一项所定义。32.根据权利要求1至5和21至31中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r2选自
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1至5和21至31中的任一项所定义。33.根据权利要求1至5和21-31中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中r2选自选自选自并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1至5和21至31中的任一项所定义。34.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：x1是氢、f或-ch3；r
k
为f、cl、-ch3或-och3；并且k是选自0、1和2的整数。并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中的任一项所定义。35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表i的化合物。
36.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至35中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。37.一种调节受试者中α-1抗胰蛋白酶(aat)活性的方法，其包括施用根据权利要求1至35中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，或根据权利要求36所述的药物组合物。38.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐在制备用于调节aat活性的药物中的用途。39.根据权利要求36所述的药物组合物，其用于调节aat活性。40.一种治疗受试者的α-1抗胰蛋白酶缺乏症(aatd)的方法，其包括施用根据权利要求1至35中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，或根据权利要求36所述的药物组合物。41.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐在制备用于治疗aatd的药物中的用途。42.根据权利要求36所述的药物组合物，其用于治疗aatd。

技术总结
作为用于治疗α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的α-1-抗胰蛋白酶调节剂的1H-吡唑并[4，3-g]异喹啉和1H-吡唑并[4，3-g]喹啉衍生物。物。


技术研发人员：S
受保护的技术使用者：弗特克斯药品有限公司
技术研发日：2021.04.02
技术公布日：2023/2/23