一种通过酰化保护再还原合成玻色因的方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种通过酰化保护再还原合成玻色因的方法。


背景技术：

2.玻色因是由欧莱雅历时多年发现的一种具有美容抗皱作用的木糖衍生物，其由木糖转换生成，具有广泛的生物活性。研究表明它可通过促进细胞间粘多糖的形成，从而重建细胞结构，增强真皮层和表皮层的连接性，提高真皮层和表皮层的结合能力，进而达到美容抗皱的效果。
3.2002年，欧莱雅公司的一篇国际专利号为wo02/051828al名称为nouveaux d
é
riv
é
s c
‑
glycosides et utilization（新型碳糖酐及其应用）的专利获得授权，该专利首次批露了玻色因的原研制备方法，其合成路线如下所示：该方法以d
‑
木糖为原料、碳酸氢钠作为碱，水为溶剂，在90℃条件下搅拌反应6小时，乙酰丙酮与木糖缩合、环化再裂解，较高产率获得β
‑
丙酮木糖苷；随后以甲醇为溶剂，用硼氢化钠还原β
‑
丙酮木糖苷的酮羰基，高产率的得到四羟基化合物β
‑
丙酮木糖苷醇9，即玻色因。
4.2009年，欧莱雅团队发表了一篇关于玻色因合成的最新文章（bioorganic & medicinal chemistry letters, 2009, 19, 845
‑
849），文章对合成路线进一步优化。欧莱雅团队对路线主要有两处改进：1、第一步使用氢氧化钠代替碳酸氢钠，在新的条件下，反应温度可降至50摄氏度，同时反应时间也缩短到45分钟，并且产率还得到显著提升；2、第二步反应的改进在于使用异丙醇
‑
醋酸混合溶剂做为还原反应的介质，可以大大提高该反应的选择性，其7位构型比（s:r）可达9：1。该方法合成路线如下所示：但上述两种合成路线均使用了硼氢化钠作为还原剂还原β
‑
丙酮木糖苷，在制备过程中会产生硼酸，而硼酸又极易与产品中的羟基脱水相连，难以除去；并且上述制备方法均需使用柱层析的方式提纯，不易量产。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种通过酰化保护再还原合成玻色
因的方法，该方法还原立体选择性较高，易纯化。
6.本发明提供了一种通过酰化保护再还原合成玻色因的方法，包括：s1）将乙酰丙酮或乙酰乙酸酯类化合物、木糖与碱性物质在溶剂中混合加热反应，得到第一中间产物；s2）将所述第一中间产物与酰化试剂进行酰化反应，得到第二中间产物；s3）将所述第二中间产物与还原剂在溶剂中进行还原反应，得到玻色因；所述还原剂含有
‑
1价氢原子。
7.优选的，所述乙酰乙酸酯类化合物选自乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸丁酯、乙酰乙酸异丁酯与乙酰乙酸叔丁酯中的一种或多种；所述碱性物质选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾与氢氧化锂中的一种或多种；所述乙酰丙酮或乙酰乙酸酯类化合物与木糖的摩尔比为（1~1.2）：1；所述碱性物质与木糖的摩尔比为（1.2~2）：1。
8.优选的，所述步骤s1）中加热反应的温度为70℃~90℃；所述加热反应的时间为10~16 h；加热反应后，将反应溶液的ph值调节至中性，除去溶剂，得到第一中间产物。
9.优选的，所述酰化试剂选自酸酐或酰卤类酰化试剂；所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐与异丁酸酐中的一种或多种；所述酰卤类酰化试剂选自苯甲酰氯、乙酰氯、月桂酰氯与棕榈酰氯中的一种或多种。
10.优选的，所述步骤s2）中酰化反应在有机碱性溶剂中进行；所述有机碱性溶剂选自吡啶和/或三乙胺；所述酰化反应的反应温度为20℃~30℃;所述酰化反应的时间为15~30 h；酰化反应后，加入有机溶剂稀释反应体系，然后用稀酸溶液洗涤除去有机碱性溶剂，用碱性溶液洗涤除去酸，最后用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥有机相，加入吸附剂进行脱色处理，得到第二中间产物粗品。
11.优选的，所述酰化试剂为酸酐；酸酐作为酰化反应的溶剂；所述酰化反应还加入强酸作为催化剂；所述强酸的摩尔数为第一中间产物摩尔数的1%~10%；所述酰化反应的反应温度为20℃~30℃;所述酰化反应的时间为15~30 h；酰化反应后，加入有机溶剂稀释反应体系，然后用碱性溶液洗涤除去酸，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥有机相，加入吸附剂进行脱色处理，得到第二中间产物粗品。
12.优选的，将第二中间产物粗品用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂重结晶后，得到第二中间产物。
13.优选的，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为（2~3）：1；所述重结晶的步骤具体为将第二中间产物粗品用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂加热溶解后，缓慢降温至0℃，结晶，得到第二中间产物。
14.优选的，所述第二中间产物与还原剂的摩尔比为1：（3~9）；所述还原剂在0℃或0℃以下的条件下加入；所述还原反应在室温下进行；所述还原反应的时间为8~15 h。
15.所述还原剂选自氢化铝锂、二异丁基氢化铝与红铝中的一种或多种。
16.优选的，所述步骤s3）中还原反应结束后，在冰浴搅拌条件下依次加入水、碱性水
mol/l，再优选为1.3~1.5 mol/l；所述加热反应的温度优选为70℃~90℃，更优选为75℃~85℃，再优选为80℃；所述加热反应的时间优选为10~16 h，更优选为12~14 h。
22.加热反应结束后，优选将反应溶液的ph值调节至中性，除去溶剂，得到第一中间产物；在本发明中优选采用盐酸调节反应溶液的ph值；所述盐酸的浓度优选为3~5 mol/l，更优选为4 mol/l；除去溶剂的方法优选为旋蒸；除去溶剂无需进行纯化得到的第一中间产物即可用于下一步骤。
23.将所述第一中间产物与酰化试剂进行酰化反应；所述酰化试剂优选为酸酐或酰卤类酰化试剂；所述酸酐优选为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐与异丁酸酐中的一种或多种；所述酰卤类酰化试剂优选为酰氯，更优选为苯甲酰氯、苯甲酰氯、乙酰氯、月桂酰氯与棕榈酰氯中的一种或多种；所述酰化反应优选在溶剂中进行；所述溶剂优选为有机碱性溶剂；所述有机碱性溶剂优选为吡啶和/或三乙胺；所述第一中间产物与酰化试剂的摩尔比优选为1：（1~1.4），更优选为1：1.2；当酰化试剂为酸酐时，还可以酸酐同时作为溶剂，此时优选还加入强酸作为催化剂；所述强酸优选为浓硫酸或高氯酸；所述强酸的浓度优选为15~20 mol/l；所述强酸的摩尔数优选为第一中间产物摩尔数的1%~10%，更优选为4%~6%，再优选为5%；酰化反应体系中第一中间产物的浓度优选为1~2 mo/l，更优选为1~1.5 mol/l，再优选为1~1.33 mol/l；所述酰化反应的温度优选为20℃~30℃，更优选为25℃；所述酰化反应的时间优选为15~30 h，更优选为20~30 h，再优选为24 h。
24.酰化反应后，优选用有机溶剂稀释后进行后处理；所述有机溶剂优选为乙酸乙酯；所述有机溶剂与酰化反应体系的体积比优选为1：（0.5~1.5），更优选为1：（0.75~1）；所述后处理的方法可根据酰化反应体系的不同进行选择。
25.当酰化反应在碱性条件下进行即反应体系的溶剂为有机碱性溶剂时，后处理优选为用稀酸溶液洗涤除去有机碱性溶剂，用碱性溶液洗涤除去酸，最后用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥有机相，加入吸附剂进行脱色处理，得到第二中间产物粗品；所述稀酸溶液优选为盐酸溶液；所述稀酸溶液的浓度优选为0.5~1.5 mol/l，更优选为1 mol/l；所述碱性溶液优选为碱金属氢氧化物溶液、碱金属碳酸盐溶液与碱金属碳酸氢盐溶液中的一种或多种，通过碱性溶液洗涤去除体系中残留的酸；所述碱金属优选为钾和/或钠；在本发明中，最优选地，所述碱性溶液为饱和碳酸氢钠溶液；所述干燥有机相优选使用无机干燥剂，更优选为无水硫酸钠；所述吸附剂优选为活性炭；所述脱色处理的温度优选为40℃~60℃，更优选为45℃~55℃，再优选为50℃；所述脱色处理的时间优选为20~40 min，更优选为25~35 min，再优选为30 min；脱色后优选过滤，除去溶剂，得到第二中间产物粗品；所述除去溶剂的方法优选为旋蒸。
26.当所述酰化反应在酸性条件下进行，即酰化反应的溶剂为酸酐时，后处理优选为用碱性溶液洗涤除去酸，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥有机相，加入吸附剂进行脱色处理，得到第二中间产物粗品；所述碱性溶液优选为碱金属氢氧化物溶液、碱金属碳酸盐溶液与碱金属碳酸氢盐溶液中的一种或多种；所述碱金属优选为钾和/或钠；在本发明中，最优选地，所述碱性溶液为饱和碳酸氢钠溶液；所述干燥有机相优选使用无机干燥剂，更优选为无水硫酸钠；所述吸附剂优选为活性炭；所述脱色处理的温度优选为40℃~60℃，更优选为45℃~55℃，再优选为50℃；所述脱色处理的时间优选为20~40 min，更优选为25~35 min，再优选为30 min；脱色后优选过滤，除去溶剂，得到第二中间产物粗品；所述除去溶剂的方
法优选为旋蒸。
27.将第二中间产物粗品用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂重结晶后，得到第二中间产物；所述石油醚与乙酸乙酯的体积比优选为（2~3）：1，更优选为2.5：1；所述第二中间产物与混合溶剂的质量体积比优选为（50~100）g：150 ml，更优选为（50~95）g：150 ml；所述重结晶的步骤具体为将第二中间产物粗品用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂加热溶解后，缓慢降温至0℃，结晶，得到第二中间产物；所述加热溶解的温度优选为60℃~70℃；所述加热溶解优选在回流的条件下进行。
28.将所述第二中间产物与还原剂在溶剂中进行还原反应；所述还原剂含有
‑
1价氢原子，优选为氢化铝锂、二异丁基氢化铝与红铝中的一种或多种；所述第二中间产物与还原剂的摩尔比优选为1：（3~9），更优选为1：（3.6~8.4）；所述还原剂优选在0℃或0℃以下的条件下加入，更优选为0℃~
‑
78℃；所述还原反应优选在溶剂中进行；所述溶剂优选为醇溶剂、四氢呋喃、二氯甲烷与甲苯中的一种或多种；所述醇溶剂优选为甲醇；还原反应体系中第二中间产物的浓度优选为0.1~1 mol/l，更优选为0.2~0.7 mol/l；所述还原反应优选在室温下进行；所述还原反应的时间优选为8~15 h，更优选为10~14 h，更优选为12 h。第二中间产物为中间体三酯，其还原时不仅选择性高，7位r构型玻色因不会大量出现，还避免了使用硼氢化钠作为还原剂，引入难以除去的硼酸。
29.还原反应结束后，需要淬灭反应；所述淬灭反应的方法可为在冰浴搅拌条件下依次加入水、碱性水溶液与水混合淬灭反应；第一次加入水的体积优选为还原反应体系体积的1%~15%；所述碱性溶液优选为碱金属氢氧化物溶液，更优选为氢氧化钠溶液；所述碱金属氢氧化物溶液的质量浓度优选为10%~20%，更优选为13%~18%，再优选为15%；所述碱性溶液的体积优选为还原反应体系体积的1%~15%；所述第二次加入水的体积优选为还原体系体积的4%~30%，更优选为4%~28%；加入水、碱性水溶液与水后优选在室温下混合搅拌；所述混合搅拌的时间优选为10~20 min，更优选为15 min；混合搅拌后过滤，滤液中加入吸附剂脱色；所述吸附剂优选为活性炭；所述脱色的温度优选为40℃~60℃，更优选为45℃~55℃，再优选为50℃；所述脱色的时间优选为20~40 min，更优选为25~35 min，再优选为30 min；脱色后过滤，除去溶剂得到油状物；所述除去溶剂的方法优选为旋蒸；所述油状物优选优选用水溶解，有机溶剂洗涤后，除去水，得到玻色因；所述有机溶剂优选为乙酸乙酯；所述除去水的方法优选为旋蒸。
30.在本发明中，还原反应结束后，还可优选在冰浴条件下加入碱性水溶液混合淬灭反应；所述碱性水溶液优选为碱金属氢氧化物溶液，更优选为氢氧化钠溶液；所述碱金属氢氧化物溶液的质量浓度优选为10%~20%，更优选为13%~18%，再优选为15%；所述碱性溶液的体积优选为还原反应体系体积的10%~40%；在冰浴条件下缓慢加入碱性水溶液后，优选在室温下混合搅拌；所述混合搅拌的时间优选为10~20 min，更优选为15 min；混合搅拌后过滤，滤液优选用阳离子交换树脂调节ph值至中性，即调节ph值为7，除去溶剂得到油状物；所述除去溶剂的方法优选为旋蒸；所述油状物优选优选用水溶解，有机溶剂洗涤后，除去水，得到玻色因；所述有机溶剂优选为乙酸乙酯；所述除去水的方法优选为旋蒸。
31.本发明通过酰化反应将第一中间产物中的三个羟基酰基化得到中间体三酯，其易纯化可通过萃取分离，通过重结晶除去α构型的产物，避免使用柱层析的方式提纯，并且中间体三酯还原时选择性较高，通过强还原剂可同时还原酮羰基及酯基直接得到高选择性的
（s）
‑
玻色因。
32.为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种通过酰化保护再还原合成玻色因的方法进行详细描述。
33.以下实施例中所用的试剂均为市售。
34.实施例1在500 ml的反应瓶中依次加入甲醇150 ml、碳酸钠31.8克（0.3 mol）、木糖30克（0.2 mol)），乙酰丙酮26克（0.24 mol），80摄氏度下反应12小时后，用4n hcl调节ph到7，旋干得到β
‑
丙酮木糖苷粗品，ms (esi): m/z：191.07[m h]

。
[0035]
实施例2实施例1得到的β
‑
丙酮木糖苷粗品全部加入一个500 ml的反应瓶中，依次加入吡啶150 ml、乙酸酐24.7克（0.24 mol)，25摄氏度下反应24小时,。加入200毫升乙酸乙酯稀释，用1摩尔每毫升的盐酸溶液萃取，每次用200毫升，萃取三次，再用饱和碳酸氢钠溶液200毫升萃取一次，饱和食盐水100毫升萃取一次，用10克无水硫酸钠干燥有机相，再加入1.5克活性炭于50摄氏度下搅拌30分钟脱色，抽滤，滤液旋干，得到54.1克粗品。
[0036]
用石油醚和乙酸乙酯以5:2的比例配置成混合溶液150毫升溶液，加入到装有粗品的500毫升烧瓶中，60摄氏度加热回流搅拌，待全部溶解后，缓慢降温到0摄氏度，结晶，得到49.5克β
‑
丙酮木糖苷三乙酸酯晶体，两步收率78.3%，ms (esi): m/z：317.10[m h]

。
[0037]
实施例3实施例1中得到的β
‑
丙酮木糖苷粗品全部加入一个500 ml的反应瓶中，加入吡啶150 ml，冰浴下逐滴加入苯甲酰氯33.6克（0.24 mol)，25摄氏度下反应24小时。加入200毫升乙酸乙酯稀释，用1摩尔每毫升的盐酸溶液萃取，每次用200毫升，萃取三次，再用饱和碳酸氢钠溶液200毫升萃取一次，饱和食盐水100毫升萃取一次，用10克无水硫酸钠干燥有机相，再加入1.5克活性炭于50摄氏度下搅拌30分钟脱色，抽滤，滤液旋干，得到91.5克粗品。
[0038]
用石油醚和乙酸乙酯以5:2的比例配置成混合溶液150毫升溶液，加入到装有粗品的500毫升烧瓶中，60摄氏度加热回流搅拌，待全部溶解后，缓慢降温到0摄氏度，结晶，得到78.2克β
‑
丙酮木糖苷三苯甲酸酯晶体，两步收率65.1%，ms (esi): m/z：503.09[m h]

。
[0039]
实施例4
实施例1中得到的β
‑
丙酮木糖苷粗品全部加入一个500 ml的反应瓶中，依次加入丙酸酐200 ml，浓硫酸0.53 ml（0.01 mol），加入25摄氏度下反应24小时。加入200毫升乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液萃取，每次用200毫升，萃取三次，再饱和食盐水100毫升萃取一次，用10克无水硫酸钠干燥有机相，再加入1.5克活性炭于50摄氏度下搅拌30分钟脱色，抽滤，滤液旋干，得到71.3克粗品。
[0040]
用石油醚和乙酸乙酯以5:2的比例配置成混合溶液150毫升溶液，加入到装有粗品的500毫升烧瓶中，60摄氏度加热回流搅拌，待全部溶解后，缓慢降温到0摄氏度，结晶，得到61.2克（纯度98.92%）β
‑
丙酮木糖苷三丙酸酯晶体，两步收率85.5%，ms (esi): m/z：359.17[m h]

。
[0041]
实施例5实施例1中得到的β
‑
丙酮木糖苷粗品全部加入一个500 ml的反应瓶中，依次加入吡啶150 ml、丁酸酐37.9克（0.24 mol），25摄氏度下反应24小时,。加入200毫升乙酸乙酯稀释，用1摩尔每毫升的盐酸溶液萃取，每次用200毫升，萃取三次，再用饱和碳酸氢钠溶液200毫升萃取一次，饱和食盐水100毫升萃取一次，用10克无水硫酸钠干燥有机相，再加入1.5克活性炭于50摄氏度下搅拌30分钟脱色，抽滤，滤液旋干，得到69.4克粗品。
[0042]
用石油醚和乙酸乙酯以5:2的比例配置成混合溶液150毫升溶液，加入到装有粗品的500毫升烧瓶中，60摄氏度加热回流搅拌，待全部溶解后，缓慢降温到0摄氏度，结晶，得到63.5克β
‑
丙酮木糖苷三丁酸酯晶体，两步收率79.3%，ms (esi): m/z：401.00[m h]

。
[0043]
实施例6实施例1产品粗品（β
‑
丙酮木糖苷）全部加入一个500 ml的反应瓶中，依次加入吡
啶150 ml、异丁酸酐37.9克（0.24 mol)，25摄氏度下反应24小时,。加入200毫升乙酸乙酯稀释，用1摩尔每毫升的盐酸溶液萃取，每次用200毫升，萃取三次，再用饱和碳酸氢钠溶液200毫升萃取一次，饱和食盐水100毫升萃取一次，用10克无水硫酸钠干燥有机相，再加入1.5克活性炭于50摄氏度下搅拌30分钟脱色，抽滤，滤液旋干，得到66.3克粗品。
[0044]
用石油醚和乙酸乙酯以5:2的比例配置成混合溶液150毫升溶液，加入到装有粗品的500毫升烧瓶中，60摄氏度加热回流搅拌，待全部溶解后，缓慢降温到0摄氏度，结晶，得到60.2克β
‑
丙酮木糖苷三异丁酸酯晶体，两步收率75.2%，ms (esi): m/z：193.10 [m h]

。
[0045]
实施例7在500 ml的反应瓶中依次加入四氢呋喃150 ml，实施例2中得到的β
‑
丙酮木糖苷三乙酸酯31.6克（0.1 mol），冰浴搅拌下缓慢加入氢化铝锂13.7克（0.36 mol），常温下反应12 h。处理时，先在冰浴搅拌下依次缓慢加入13.7 ml水，13.7 ml 15%的氢氧化钠水溶液，41.1 ml水，然后在室温下搅拌15分钟，抽滤，滤液旋干，旋干后的油状物用水150 ml溶解后用乙酸乙酯150 ml萃取一次，旋干水相，得到15.2 g玻色因，纯度99.13%、收率79.2%。
[0046]
利用质谱对实施例7中得到的玻色因进行分析，得到结果ms (esi): m/z：193.03 [m h]

。
[0047]
利用核磁共振对实施例7中得到的玻色因进行分析，得到结果1h nmr (400 mhz, dmso) δ 4.94
ꢀ–ꢀ
4.82 (m, 3h), 4.25 (d, j = 4.3 hz, 1h), 3.87
ꢀ–ꢀ
3.73 (m, 1h), 3.69
‑
3.65 (m, 1h), 3.23
‑
3.21(m, 1h), 3.10
ꢀ–ꢀ
2.89 (m, 3h), 2.86
‑
2.80 (m, 1h), 1.75
‑
1.70 (m, 1h), 1.50
‑
1.43 (m, 1h), 1.03
‑
1.02 (d, j = 6.1 hz, 3h)。
[0048]
实施例8在500 ml的反应瓶中依次加入四氢呋喃150 ml，实施例3中得到的β
‑
丙酮木糖苷三苯甲酸酯50.2克（0.1 mol），冰浴搅拌下缓慢加入氢化铝锂13.7克（0.36 mol），常温下反应12h。处理时，先在冰浴搅拌下依次缓慢加入13.7 ml水，13.7 ml 15%的氢氧化钠水溶液，41.1 ml水，然后在室温下搅拌15分钟，抽滤，滤液旋干，旋干后的油状物用水150 ml溶解后用乙酸乙酯150 ml萃取一次，旋干水相，得到13.9 g玻色因、纯度99.07%、，收率72.4%。
[0049]
利用质谱对实施例8中得到的玻色因进行分析，得到结果ms (esi): m/z：193.19 [m h]

。
[0050]
利用核磁共振对实施例8中得到的玻色因进行分析，得到结果1h nmr (400 mhz, d2o) δ 4.96
ꢀ–ꢀ
4.83 (m, 3h), 4.25 (d, j = 4.3 hz, 1h), 3.84
ꢀ–ꢀ
3.71 (m, 1h), 3.69
‑
3.65 (m, 1h), 3.23
‑
3.19(m, 1h), 3.12
ꢀ–ꢀ
2.85 (m, 3h), 2.83
‑
2.81 (m, 1h), 1.77
‑
1.73 (m, 1h), 1.51
‑
1.45 (m, 1h), 1.01
‑
1.00 (d, j = 6.1 hz, 3h)。
[0051]
实施例9
[m h]

。
[0059]
利用核磁共振对实施例11中得到的玻色因进行分析，得到结果1h nmr (400 mhz, d2o) δ 4.95
ꢀ–ꢀ
4.85 (m, 3h), 4.25 (d, j = 4.3 hz, 1h), 3.84
ꢀ–ꢀ
3.73 (m, 1h), 3.67
‑
3.63 (m, 1h), 3.21
‑
3.18(m, 1h), 3.13
ꢀ–ꢀ
2.87 (m, 3h), 2.84
‑
2.82 (m, 1h), 1.77
‑
1.73 (m, 1h), 1.50
‑
1.45 (m, 1h), 1.01
‑
1.00 (d, j = 6.1 hz, 3h)。