将CART细胞重新定向到感兴趣的抗原的衔接分子

技术特征：
1.嵌合抗原受体(car)桥接蛋白，包含(1)抗原结合域和(2)car结合域，它包含hiv-1gp120蛋白的至少部分。2.根据权利要求1所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域与抗原结合域化学偶联。3.根据权利要求1所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域与car结合域化学偶联。4.根据权利要求1所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域与car结合域包含在融合蛋白中。5.根据权利要求4所述的car桥接蛋白，进一步包含抗体fc结构域。6.根据权利要求5所述的car桥接蛋白，其中所述fc结构域位于所述car结合域和所述抗原结合域之间。7.根据权利要求5所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域位于所述抗原结合域和所述fc结构域之间。8.根据权利要求5所述的car桥接蛋白，其中所述fc结构域包含人类fc结构域序列。9.根据权利要求8所述的car桥接蛋白，其中所述fc结构域包含人类重链fc结构域序列。10.根据权利要求8所述的car桥接蛋白，其中所述fc结构域包含人类重链fc结构域序列的ch2和ch3区。11.根据权利要求8所述的car桥接蛋白，其中fc结构域包括相对于野生型人类重链fc结构域序列的取代，这些取代阻止与fcgr受体的结合。12.根据权利要求8所述的car桥接蛋白，其中fc结构域包含与seq id no:4提供的序列具有至少85％、至少90％、至少95％或100％相同的序列。13.根据权利要求1所述的car桥接蛋白，进一步包含抗原结合域和car结合域之间的接头序列。14.根据权利要求1所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域包含seq idno:6中提供的序列。15.根据权利要求1-14中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域与肿瘤抗原或病毒抗原结合。16.根据权利要求1-15中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域包含与感兴趣的抗原相互作用的肽。17.根据权利要求1-16中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域包括识别感兴趣的抗原的抗体的抗原结合部分。18.根据权利要求1-17中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域包括配体的至少部分，其与感兴趣的抗原相互作用。19.根据权利要求1-18中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域能够与cd19、cd20或cd22结合。20.根据权利要求1-18中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域能够与冠状病毒刺突蛋白结合。21.根据权利要求20所述的car桥接蛋白，其中所述冠状病毒刺突蛋白是sars-cov-1或sars-cov-2刺突蛋白。22.根据权利要求1-21中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域包括ace2胞
外结构域的至少部分。23.根据权利要求22所述的car桥接蛋白，其中所述ace2胞外结构域的至少部分是ace2t结构域。24.根据权利要求23所述的car桥接蛋白，其中所述ace2t结构域包含与seqid no:2的序列具有至少85％、至少90％、至少95％或100％相同性的序列。25.根据权利要求1-24中任一项所述的car桥接蛋白，进一步包含在car结合域、fc结构域和/或抗原结合域之间的至少一个接头序列。26.根据权利要求25所述的car桥接蛋白，其中所述car桥接蛋白包含car结合域、fc结构域和/或抗原结合域各自之间的接头序列。27.根据权利要求25或26所述的car桥接蛋白，其中所述接头序列包含gggs序列。28.根据权利要求25-27中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述接头序列包含由seq id no:6提供的序列。29.根据权利要求1-28中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述car桥接蛋白形成同二聚体。30.嵌合抗原受体(car)桥接蛋白，其包括car结合域和抗原结合域。31.根据权利要求30所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域与抗原结合域化学偶联。32.根据权利要求30所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域与car结合域化学偶联。33.根据权利要求1所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域与car结合域包含在融合蛋白中。34.根据权利要求30所述的car桥接蛋白，进一步包含抗体fc结构域。35.根据权利要求34所述的car桥接蛋白，其中所述fc结构域位于所述car结合域和抗原结合域之间。36.根据权利要求34所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域位于所述抗原结合域和fc结构域之间。37.根据权利要求30-36中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域包含与car的胞外部分相互作用的肽。38.根据权利要求30-37中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域包括抗体的抗原结合部分，其识别car的胞外部分。39.根据权利要求30-37中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗car结合域包括配体的至少部分，其与car的胞外部分相互作用。40.根据权利要求30-37中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域结合至对car的标靶具有特异性的car的部分。41.根据权利要求40所述的car桥接蛋白，其中所述car包含scfv并且其中所述car结合域结合至scfv的可变区。42.根据权利要求30-37中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域包含抗体或其抗原结合片段。43.根据权利要求42所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域包含scfv。44.根据权利要求30-37中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域包含hiv-1gp120蛋白的至少部分。
45.根据权利要求44所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域包含seq idno:6中提供的序列。46.根据权利要求30-37中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述car是cd19特异性car，并且所述car结合域结合于cd19特异性car。47.根据权利要求46所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域包含抗体或其抗原结合片段。48.根据权利要求47所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域包含scfv。49.根据权利要求46所述的car桥接蛋白，其中所述car结合域包含cd19蛋白的至少部分。50.根据权利要求34-49中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述fc结构域包含人类fc结构域序列。51.根据权利要求34-50中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述fc结构域包含人类重链fc结构域序列。52.根据权利要求34-51中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述fc结构域包含人类重链fc结构域序列的ch2和ch3区。53.根据权利要求34-52中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述fc结构域相对于野生型人类重链fc结构域序列包含取代，这些取代阻止与fcgr受体的结合。54.根据权利要求34-53中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述fc结构域包含与由seq id no:4提供的序列具有至少85％、至少90％、至少95％或100％相同性的序列。55.根据权利要求30所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域结合至肿瘤抗原或病毒抗原。56.根据权利要求30-55中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域包含与感兴趣的抗原相互作用的肽。57.根据权利要求30-56中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域包含识别感兴趣的抗原的抗体的抗原结合部分。58.根据权利要求30-57中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域包含配体的至少部分，其与感兴趣的抗原相互作用。59.根据权利要求30-58中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域结合至cd19、cd20或cd22。60.根据权利要求30-58中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域能够与冠状病毒刺突蛋白结合。61.根据权利要求60所述的car桥接蛋白，其中所述冠状病毒刺突蛋白是sars-cov-1或sars-cov-2刺突蛋白。62.根据权利要求30-61中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述抗原结合域包含ace2胞外结构域的至少部分。63.根据权利要求62所述的car桥接蛋白，其中ace2胞外结构域的所述部分是ace2t结构域。64.根据权利要求63所述的car桥接蛋白，其中所述ace2t结构域包含与seqid no:2的序列具有至少85％、至少90％、至少95％或100％相同性的序列。
65.根据权利要求34-64中任一项所述的car桥接蛋白，进一步包含在car结合域、fc结构域和/或抗原结合域之间的至少一个接头序列。66.根据权利要求34-65中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述car桥接蛋白包含car结合域和抗原结合域，以及可选地，fc结构域之间的接头序列。67.根据权利要求65或66所述的car桥接蛋白，其中所述接头序列包含gggs序列。68.根据权利要求65-67中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述接头序列包含由seq id no:6提供的序列。69.根据权利要求30-68中任一项所述的car桥接蛋白，其中所述car桥接蛋白形成同二聚体。70.编码根据权利要求1-69中任一所述的car桥接蛋白的核酸分子。71.根据权利要求70所述的核酸分子，其中所述编码car桥接蛋白的序列被操作性连接至表达控制序列。72.根据权利要求70所述的核酸分子，进一步定义为表达载体。73.根据权利要求72所述的核酸分子，其中所述表达载体是附加型载体。74.根据权利要求72所述的核酸分子，其中所述表达载体是病毒载体。75.根据权利要求74所述的核酸分子，其中所述病毒载体是腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒或慢病毒载体。76.一种药物组合物，其在药学上可接受的运载体中包含根据权利要求1-69中任一项所述的car桥接蛋白。77.根据权利要求76所述的药物组合物，进一步包括免疫效应细胞群，所述免疫效应细胞群体包含car桥接蛋白的car结合域所结合的car多肽。78.一种治疗有需要的对象的方法，该方法包括向对象施用有效量的根据权利要求1-69中任一项所述的car桥接蛋白。79.根据权利要求78所述的方法，其中所述对象之前已被施用包含car多肽的免疫效应细胞群，所述car桥接蛋白的car结合域结合所述car多肽。80.根据权利要求78所述的方法，进一步包括向对象施用有效量的包含car多肽的免疫效应细胞群，所述car桥接蛋白的car结合域结合所述car多肽。81.根据权利要求80所述的方法，其中所述细胞对于对象是同种异体的。82.根据权利要求80所述的方法，其中所述细胞对于对象是自体同源的。83.根据权利要求80所述的方法，其中所述细胞hla匹配于对象。84.根据权利要求78-83中任一项所述的方法，其中所述对象具有冠状病毒感染。85.根据权利要求78-84中任一项所述的方法，其中所述对象具有sar-cov感染。86.根据权利要求78-84中任一项所述的方法，其中所述对象具有sar-cov-2感染。87.根据权利要求78-84中任一项所述的方法，其中所述对象患有covid-19。88.根据权利要求86或87所述的方法，其中所述car桥接蛋白包含(i)与seqid no:2的序列具有至少85％、至少90％、至少95％或100％相同性的抗原结合域；以及(ii)car结合域，其包含seq id no:6中提供的序列，并且其中car多肽包含cd4结构域作为其抗原结合域。89.根据权利要求78-83中任一项所述的方法，其中所述对象患有癌症。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述car桥接蛋白包含能够结合至cd19、cd20或cd22的抗原结合域。91.根据权利要求78所述的方法，其中所述car桥接蛋白的car结合域包含cd19蛋白的至少部分。

技术总结
提供嵌合抗原受体(CAR)桥接蛋白，其包括与抗原结合域相连的CAR结合域，可用于重新定向CAR-T细胞的靶向。桥接蛋白可包含抗原结合域，该结构域靶向任何感兴趣的抗原，例如，肿瘤抗原或病毒抗原。还提供了将桥接蛋白与CAR-T细胞结合使用以治疗疾病(例如，癌症或感染性疾病)的方法。疾病)的方法。疾病)的方法。


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：日内瓦大学医院 日内瓦大学 苏黎世大学
技术研发日：2021.05.27
技术公布日：2023/2/23